Leflumox Comprimidos recubiertos

Acción Terapéutica: Antirreumático
Forma Farmacéutica: Comprimidos recubiertos
Laboratorio: Quimfa Bolivia
Distribuido por:

Forma farmacéutica y formulación

Cada comprimido recubierto contiene:
Leflunomida	20 mg
Excipientes	c.s.p.

Indicaciones terapéuticas

Está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa en adultos. Reduce los signos y síntomas, retarda el daño estructural de las articulaciones, y mejora la capacidad funcional y la calidad de vida del paciente.

Farmacocinética y farmacodinamia

La leflunomida es un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad FME (Fármaco Modificador de la Enfermedad). Reduce los signos y síntomas, y retarda la progresión de la destrucción de las articulaciones en la artritis reumatoide activa.
El metabolito activo de la leflunomida, el M1 (A771726), retarda el desarrollo del ciclo celular de las células blanco, en diferentes fases. El M1 inhibe la proliferación de las células T y la síntesis de DNA in vitro, después de la estimulación por mitógenos. Inhibe la proliferación estimulada por mitógenos de las células sanguíneas mononucleares periféricas de humanos (PBMCs), así como la proliferación de líneas celulares transformadas de humano y de murinos, de manera dependiente de la dosis.
Farmacocinética: la leflunomida es rápidamente convertida a su metabolito activo por un metabolismo de primer paso que se lleva a cabo en la pared del intestino e hígado. El único metabolito marcado radiactivamente que se identificó en plasma fue el M1, el cual es responsable esencialmente de toda la actividad in vivo.
Absorción: los estudios de excreción del fármaco marcado con 14C indicaron que se absorbe, por lo menos, alrededor del 82 a 95% de la dosis. El pico de concentración plasmática del M1 se alcanza en tiempos muy variables, por lo que puede presentarse entre 1 y 24 horas después de una sola administración de leflunomida. Puede administrarse con los alimentos, ya que su grado de absorción es comparable en condiciones de ayuno y después de haber tomado alimentos. Debido a que la vida media del M1 es muy prolongada (aproximadamente 2 semanas), se requiere una dosis de carga leflunomida de 100 mg diarios, durante 3 días, para alcanzar los niveles terapéuticos (estado estable). Sin esta dosis de carga, se ha estimado que se requerirían cerca de 2 meses de tratamiento para alcanzar las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Con una dosis de leflunomida de 20 mg/día, la concentración plasmática promedio del M1 en el estado estable fue de aproximadamente 35 µg/mL. En el estado estable, las concentraciones plasmáticas son de 33 a 35 veces más altas que la de una sola dosis.
Distribución: el M1 se une ampliamente a la albúmina en el plasma humano. La fracción libre del M1 es de aproximadamente 0,62%. La unión a proteínas del M1 fue lineal en el rango de concentraciones terapéuticas, y apareció ligeramente reducida y muy variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o insuficiencia renal crónica. La amplia unión a proteínas del M1 puede ocasionar el desplazamiento de otros fármacos sumamente unidos.
Metabolismo: la leflunomida se metaboliza hasta un metabolito primario, el M1, y varios metabolitos secundarios que incluyen a la 4-trifluorometilanilina (TFMA).
Eliminación: la eliminación del metabolito activo M1 es lenta, con una depuración aparente de aproximadamente 31 ml/h. La vida media de eliminación es de aproximadamente 2 semanas en los pacientes. Los principales metabolitos que se encontraron en orina fueron glucurónidos de leflunomida (principalmente en muestras tomadas entre 0 y 24 horas) y un ácido oxolínico derivado de M1. El metabolito fecal primario fue el M1.
La administración de una suspensión oral de carbón activado (polvo hecho suspensión) o colestiramina produjo un incremento rápido y significativo del grado de eliminación del M1, así como una disminución de su concentración en plasma. Lo antes mencionado parece deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del reciclaje enterohepático.
Farmacocinética en insuficientes renales: la leflunomida fue administrada en dosis orales únicas de 100 mg a 3 pacientes con hemodiálisis y a 3 pacientes con diálisis peritoneal continua. Con la hemodiálisis, el M1 fue depurado un poco más rápido y con una vida media más corta. Los parámetros farmacocinéticos de los 3 pacientes con diálisis peritoneal continua fueron comparables a los de voluntarios sanos.
Farmacocinética en insuficientes hepáticos: el metabolito activo de la leflunomida se une ampliamente a proteínas, y se depura por metabolismo hepático y secreción biliar. Estos procesos pueden ser afectados por la insuficiencia hepática, y por lo tanto, el metabolismo del M1.
Efecto de la edad: la farmacocinética de leflunomida no se ha estudiado en niños ni en adolescentes. Los datos farmacocinéticos de individuos de edad avanzada (mayores de 65 años) son limitados, pero comparables a los de adultos jóvenes.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Insuficiencia hepática severa.
Inmunodeficiencia severa. Displasia de la médula ósea. Infecciones severas o crónicas no controladas. Mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con leflunomida. Las mujeres no deben embarazarse después de suspender el tratamiento con leflunomida, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, M1, sean superiores a 0,02 mg/L. Embarazo y lactancia.

Precauciones generales

Hígado: debido a que el metabolito activo de la leflunomida, el M1, se une en gran medida a proteínas y se elimina por metabolismo hepático y secreción biliar, y dado el posible riesgo de hepatotoxicidad, debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. Además, el uso no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática severa o con enfermedad hepática preexistente. El tratamiento se ha relacionado con el aumento de enzimas hepáticas, en particular ALAT (GPT). Por tal razón, se recomienda determinar la ALAT antes de iniciar el tratamiento, así como cada mes durante los primeros 6 meses de tratamiento, y posteriormente cada 8 -12 semanas.
Se han reportado casos raros de daño hepático severo, en aislados casos con consecuencias fatales, durante el tratamiento con leflunomida. La mayoría de los casos se presentaron durante los primeros 6 meses de tratamiento. A pesar de que no se ha establecido una relación causal con la leflunomida, y múltiples factores de confusión han estado presentes en la mayoría de los casos, se considera esencial seguir las recomendaciones de monitoreo mencionadas.
Sistema inmune y hematopoyético: en pacientes con anemia preexistente, leucopenia y/o trombocitopenia, así como en pacientes con deterioro de la función de la médula ósea o en aquellos en riesgo de supresión de la médula ósea, se incrementa el riesgo de incidencia de reacciones hematológicas. De cualquier manera se recomienda vigilar los síntomas de anemia (palidez, decaimiento), de trombocitopenia (tendencia hemorragípara, petequias) y de leucopenia (propensión a infecciones, úlceras orales importantes).
Debe realizarse biometría hemática completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial, antes del tratamiento con leflunomida. Debe realizarse un monitoreo hematológico frecuente (cuenta de células sanguíneas completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria diferencial) en: pacientes con tratamiento reciente o concomitante con fármacos inmunosupresores o hematotóxicos, y cuando estos fármacos se administran como continuación de un tratamiento de leflunomida, sin un periodo de lavado; pacientes con historia de anormalidades hematológicas relevantes; pacientes con anormalidades hematológicas relevantes, en condiciones basales, debidas a causas diferentes a la artritis reumatoide.
Debido al riesgo teórico de inmunosupresión, aún cuando no se cuenta con experiencia clínica, la administración de leflunomida no se recomienda en pacientes con: inmunodeficiencia severa (por ejemplo, SIDA); deterioro significativo de la función de la médula ósea; infecciones graves.
Los medicamentos con potencial inmunosupresor, como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más susceptibles a infecciones, las cuales pueden llegar a ser más severas de lo habitual. Por esta razón, para controlar las infecciones pueden ser necesarios tratamientos tempranos e intensivos. En caso de infecciones graves puede ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida e instituir el procedimiento de eliminación del fármaco.
Se recomienda monitorear cuidadosamente a los pacientes con reactividad a la tuberculina, debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis. No se tiene suficiente experiencia en cuanto a la combinación de leflunomida con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Por la posibilidad de aumento de toxicidad, se recomienda monitorear más estrechamente al paciente que esté en esta situación.
Insuficiencia renal: no se cuenta con experiencia suficiente en pacientes con insuficiencia renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se administra leflunomida a esta población. Debe tomarse en cuenta que el metabolito activo de la leflunomida se une a proteínas en gran medida.
Presión sanguínea: la tensión arterial debe valorarse tanto antes de iniciar el tratamiento con leflunomida, como periódicamente durante el tratamiento. Individuos de sexo masculino: la información disponible no sugiere que pueda estar relacionado con el incremento de riesgo de toxicidad fetal mediada por individuos del sexo masculino que ingieren leflunomida. Sin embargo, no se han realizado estudios en animales para valorar este riesgo específico. Para minimizar un posible riesgo, debe discontinuarse el tratamiento e instituirse el procedimiento de eliminación del fármaco en los hombres que deseen procrear un hijo y que estén siendo tratados.

Restricciones en el embarazo y la lactancia

Está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento con leflunomida, y posteriormente, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito activo sean superiores a 0,02 mg/L. Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento. Debe indicarse a la paciente en edad fértil que informe a su médico inmediatamente si presenta algún retraso en la aparición de la menstruación o alguna otra razón que dé lugar a la sospecha de embarazo, para que se le realice una prueba de embarazo. Si la prueba de embarazo resulta positiva, el médico y la paciente deben discutir los riesgos de este estado. Es posible que disminuya el riesgo para el feto si al presentarse el primer retraso de la menstruación, se instituye el procedimiento de eliminación del fármaco, con el fin de disminuir rápidamente las concentraciones sanguíneas del metabolito activo.
En las mujeres bajo tratamiento que decidan embarazarse, debe descontinuarse dicho tratamiento y practicarse alguno de los siguientes procedimientos de eliminación del fármaco:
Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida.
Administrar 50 g de carbón activado 4 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida.
Los 11 días no necesitan ser consecutivos, a menos que se requiera descender con rapidez la concentración plasmática del M1.
Con ambos esquemas de eliminación deberá confirmarse que la concentración plasmática del M1 sea inferior a 0,02 mg/L, mediante 2 pruebas realizadas con una diferencia de tiempo de 14 días como mínimo. Con base en los datos disponibles se ha calculado que las concentraciones plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L (0,02 µg/mL), son de bajo riesgo.
Sin el procedimiento de eliminación del fármaco, se requieren hasta 2 años para que las concentraciones plasmáticas del M1 sean menores a 0,02 mg/L, debido a las variaciones individuales en la eliminación del fármaco. Aún después de este tiempo, se requiere verificar los niveles de M1 en dos pruebas separadas, como se describe arriba, para poder recomendar un embarazo.
Si bajo anticoncepción confiable se considera no práctico un periodo de espera de hasta aproximadamente 2 años, puede ser conveniente la institución profiláctica de un procedimiento de eliminación del fármaco después de suspender el tratamiento con leflunomida. Debido a que durante el procedimiento de eliminación del fármaco con colestiramina o carbón activado no puede ser garantizada la anticoncepción confiable con el uso de anticonceptivos orales, se recomienda usar un método anticonceptivo alternativo.
En estudios hechos en animales se ha visto que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Sin embargo, se desconoce si en humanos la leflunomida o sus metabolitos se excretan en la leche materna; por lo tanto, las mujeres no deben amamantar mientras estén recibiendo leflunomida, y se debe decidir si es conveniente iniciar la lactancia o el tratamiento con la leflunomida, tomando en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Reacciones secundarias y adversas

Las reacciones adversas relacionadas con el uso de leflunomida se han clasificado de acuerdo a su frecuencia en: comunes = 1-10% de los pacientes; no comunes = 0,1-1% de los pacientes; raras = 0,01-0,1% de los pacientes; muy raras = 0,01% o un porcentaje menor de los pacientes.
Sistema gastrointestinal y hepático: Comunes: diarrea, náusea, vómito, anorexia, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo: estomatitis aftosa, úlceras orales), dolor abdominal, elevación de parámetros hepáticos (por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina). Raras: hepatitis, ictericia/colestasis. Muy raras: daño hepático severo como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, la cual en casos aislados puede ser fatal.
Sistema cardiovascular: Comunes: aumento de la tensión arterial.
Sistema linfático y hemático: Comunes: leucopenia con cuenta leucocitaria >2 x 109/L (>2 G/L). No comunes: anemia, trombocitopenia con cuenta plaquetaria <100 x 109/L(<100 G/L). Raras: leucopenia con cuenta leucocitaria < 2 x 109/L (< 2 G/L), eosinofilia. Muy raras: pancitopenia. En los reportes de casos recibidos hasta ahora, no se ha podido establecer una relación causal directa con el tratamiento con leflunomida, aunque no puede excluirse. El uso concomitante o consecutivo de fármacos potencialmente mielotóxicos puede ser asociado con un aumento en el riesgo de efectos hematológicos.
Sistema nervioso: Comunes: cefalea, vértigo, parestesia. No comunes: trastornos del gusto, ansiedad.
Reacciones alérgicas, piel y apéndices: Comunes: reacciones alérgicas moderadas (incluyendo reacciones maculopapulares y otros eritemas), prurito, eccema, resequedad de la piel, aumento de la pérdida de cabello. No comunes: urticaria. Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides severas. Síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor), necrólisis epidérmica tóxica. En los reportes de casos recibidos hasta ahora, no se ha podido establecer una relación causal directa con el tratamiento con leflunomida, aunque no puede excluirse. Infecciones: Muy raras: infecciones severas y sepsis, las cuales pueden poner en riesgo la vida. La mayoría de los reportes de casos tuvieron como factor confusor terapias inmunosupresoras concomitantes y/o enfermedades concomitantes, además de la artritis reumatoide, lo cual pudo haber predispuesto a los pacientes a la infección.
Otras: Comunes: pérdida de peso (con frecuencia insignificante), astenia. No comunes: hipocaliemia.
Puede presentarse hiperlipidemia leve. Las concentraciones de ácido úrico disminuyen comúnmente, debido a un efecto uricosúrico. Otros parámetros de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que también pueden presentarse son: incremento insignificante de la deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como hipofosfatemia insignificante. Se ha reportado tenosinovitis y ruptura de tendones como eventos adversos bajo el tratamiento con leflunomida; sin embargo, no se ha establecido una relación causal. No puede excluirse la disminución marginal (reversible) en la concentración de esperma, en la cuenta total de espermatozoides y en la motilidad progresiva rápida de los espermatozoides.
Se sabe que los medicamentos inmunosupresores incrementan la susceptibilidad a infecciones. En los estudios clínicos, la incidencia de rinitis y bronquitis (5% vs. 2%), así como neumonía (3% vs. 0%) fue ligeramente más alta en los pacientes tratados con leflunomida, en comparación con placebo, mientras que la incidencia global de las infecciones fue comparable. El riesgo de malignidad, particularmente trastornos linfoproliferativos, también se sabe que se incrementa con el uso de algunos fármacos inmunosupresores.
Como consecuencia de la vida media prolongada del M1, las reacciones adversas pueden presentarse o persistir aún después de que se ha descontinuado la administración de leflunomida. Si se presenta alguna reacción adversa severa por la administración de leflunomida, o si por alguna otra razón, el M1 necesita ser eliminado rápidamente del cuerpo, debe iniciarse el procedimiento de eliminación del fármaco, y continuarse/repetirse según sea necesario. Cuando se sospeche de la leflunomida como causante de reacciones alérgicas/inmunológicas severas, debe instituirse el procedimiento de eliminación del fármaco lo más pronto posible. La administración concomitante de una sola dosis de leflunomida a sujetos que recibieron dosis múltiples de rifampicina (inductor inespecífico del citocromo P-450), produjo un aumento de aproximadamente 40% en las concentraciones máximas del M1, mientras que el área bajo la curva no cambió significativamente. El mecanismo de estos efectos se desconoce. Debe considerarse la posibilidad de que las concentraciones de leflunomida se incrementen con la administración de dosis múltiples, si los pacientes están recibiendo leflunomida en forma concomitante con rifampicina.

• La administración de colestiramina o carbón activado reduce rápidamente y en forma significativa las concentraciones plasmáticas del M1. El mecanismo implicado parece ser la interrupción del reciclaje enterohepático y/o la diálisis gastrointestinal del M1.
• No se cuenta con datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de la aplicación de vacunas a personas en tratamiento con leflunomida. No se recomienda la vacunación con vacunas de organismos vivos. Cuando se esté considerando la administración de alguna vacuna viva después de haber suspendido el tratamiento con leflunomida, debe tomarse en cuenta la prolongada vida media de ésta.
• En estudios in vivo se ha demostrado que no hay interacción significativa entre leflunomida y anticonceptivos orales trifásicos. En un estudio en el que la leflunomida fue administrada concomitantemente con píldoras anticonceptivas orales trifásicas que contenían 30 µg de etinilestradiol a voluntarias sanas, no se redujo la actividad anticonceptiva de la píldora, y la farmacocinética del M1 se mantuvo dentro de los rangos pronosticados.
• La absorción de la leflunomida no se afecta cuando se ingieren alimentos.
• El uso de leflunomida junto con antimaláricos indicados en enfermedades reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), sales de oro, administradas por vía oral o intramuscular, D-penicilamina, azatioprina u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad como la ciclosporina o el metotrexato, no se ha estudiado adecuadamente.

Dosis y vía de administración

El tratamiento con leflunomida debe ser prescrito y vigilado por un médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades reumáticas.
El tratamiento con leflunomida se debe iniciar con una dosis de carga de 100 mg/día durante 3 días. La dosis de mantenimiento recomendada es 20 mg/día. En caso de que la dosis de 20 mg/día no sea bien tolerada, ésta puede reducirse de acuerdo al criterio del médico.
El efecto del tratamiento puede ser evidente después de 4 semanas, y puede aumentar todavía más después de hasta 4 a 6 meses de haber iniciado el tratamiento. Por lo general, se administra durante periodos prolongados.
Niños y adolescentes: la seguridad y eficacia en la población pediátrica se desconoce, por lo que no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años.
Sujetos de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis en individuos mayores de 65 años.
Pacientes con alteraciones hepáticas: en caso de confirmarse elevaciones de la ALAT entre 2 y 3 veces el límite normal de unidades (LNU), el reducir la dosis de 20 mg al día a 20 mg cada 48 horas puede permitir continuar con la administración de leflunomida, siempre y cuando se realice un monitoreo estrecho. Si la elevación de la ALAT persiste entre 2 y 3 veces el LNU, o si la elevación de la ALAT es mayor a 3 veces el LNU, debe suspenderse el tratamiento con leflunomida y administrarse colestiramina o carbón activado para disminuir rápidamente los niveles de M1.
Pacientes con insuficiencia renal: no se cuenta con experiencia suficiente para recomendar una dosis específica para los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que el metabolito activo de la leflunomida se une a proteínas en gran medida.
Administración: los comprimidos deben deglutirse enteros con suficiente cantidad de líquidos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

No se tiene experiencia sobre intoxicación o sobredosificación con leflunomida en humanos. La leflunomida administrada en dosis de 100 mg/día durante 14 días fue bien tolerada por 10 voluntarios sanos; sin embargo, 2 de ellos suspendieron el tratamiento después de una semana debido al aumento de transaminasas.
En caso de sobredosis significativa o de toxicidad, se recomienda la administración de colestiramina o de carbón activado para acelerar la eliminación. En 3 voluntarios sanos, la colestiramina administrada por vía oral, en dosis de 8 g, 3 veces al día durante 24 hs., disminuyó la concentración plasmática del M1 en aproximadamente un 40% en 24 hs., y en un 49-65% en 48 hs. La administración de una suspensión de carbón activado (polvo hecho suspensión) por vía oral o sonda nasogástrica, a razón de 50 g cada 6 hs. durante 24 hs., redujo la concentración plasmática del metabolito activo M1, en un 37% en 24 hs. y en un 48% en 48 hs. Estos procedimientos de eliminación del fármaco se pueden repetir cuando sea necesario.
En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio Hospitalario mas cercano

Presentaciones

LEFLUMOX^® 20 envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.
LEFLUMOX^® 100 envase conteniendo 3 comprimidos recubiertos.

Recomendaciones sobre almacenamiento

Conservar en su envase original a temperatura ambiente (15° a 30°C).

Leyendas de protección

Estos medicamentos deben ser usados únicamente por prescripción médica y no podrán repetirse sin nueva indicación del facultativo. En caso de uso de estos medicamentos sin prescripción médica, la ocurrencia de efectos adversos e indeseables será de exclusiva responsabilidad de quien lo consuma.
Si usted es deportista y está sometido a control de doping, no consuma este producto sin consultar a su médico.

Registro sanitario

II-38685/2014