Mantixa Comprimidos recubiertos

Acción Terapéutica: Anticoagulante
Forma Farmacéutica: Comprimidos recubiertos
Laboratorio: Megalabs (Roemmers, Pharma Investi)
Distribuido por:

Forma farmacéutica y formulación

Cada comprimido contiene:
Apixabán	2,5 mg
Apixabán	5 mg
Excipiente c.s.p	1 comprimido

Descripción

Acción terapéutica: Anticoagulante.

Indicaciones terapéuticas

Prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla. Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no- valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo tales como ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) previos; edad ≥ 75 años; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardiaca sintomática (≥ Clase 2 escala NYHA). Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP en pacientes adultos.

Farmacocinética y farmacodinamia

Mecanismo de acción: Apixaban es un potente inhibidor oral reversible, directo y altamente selectivo del factor Xa. No requiere antitrombina III para la actividad antitrombótica. Apixaban inhibe el factor Xa libre y ligado al coágulo, y la actividad protrombinasa. Apixaban no tiene efectos directos sobre la agregación plaquetaria sino que inhibe indirectamente la agregación plaquetaria inducida por la trombina. Al inhibir el factor Xa, apixaban previene tanto la formación de trombina como la formación de trombos.
Los ensayos preclínicos de apixaban en modelos animales demostraron la eficacia antitrombótica en la prevención de trombosis arterial y venosa a dosis que conservaron la hemostasis
Efectos farmacodinámicos: Los efectos farmacodinámicos de apixaban reflejan el mecanismo de acción (inhibición del Factor Xa). Como resultado de la inhibición del factor Xa, apixaban prolonga las pruebas de coagulación como el tiempo de protrombina (TP), INR y el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). Los cambios observados en estas pruebas de coagulación con el uso de la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad.
No se recomiendan para evaluar los efectos farmacodinámicos de apixaban. En el ensayo de generación de trombina, apixaban reduce el potencial de trombina endógena, una medida de la generación de trombina en el plasma humano.
Propiedades farmacocinéticas:
Absorción: La biodisponibilidad absoluta de apixaban es aproximadamente del 50% para dosis de hasta 10 mg. Apixaban se absorbe rápidamente y alcanza concentraciones máximas (Cmax) 3 a 4 horas después de tomar el comprimido. La ingesta de alimentos no afecta el AUC ni la Cmax de apixaban a dosis de 10 mg. Apixaban puede tomarse con o sin alimentos.
Apixaban muestra una farmacocinética lineal con incrementos proporcionales a la dosis cuando se administra a dosis orales de hasta 10 mg. Con dosis de ≥ 25 mg, apixaban presenta una absorción limitada por la disolución, con biodisponibilidad reducida. Los parámetros de exposición de apixaban exhiben una variabilidad de baja a moderada que se refleja en una variabilidad intra e intersujeto de ~20% CV y ~30% CV, respectivamente. Después de la administración oral de 10 mg de apixaban como 2 comprimidos triturados de 5 mg disueltos en 30 ml de agua, la exposición fue comparable a la exposición después de administración oral de 2 comprimidos completos de 5 mg.
Después de la administración oral de 10 mg de apixaban como 2 comprimidos triturados de 5 mg en 30 g de puré de manzana, la Cmax y el AUC fueron el 21% y 16% inferior, respectivamente, en comparación con la administración de 2 comprimidos completos de 5 mg. La reducción en la exposición no se considera clínicamente relevante. Después de la administración de un comprimido triturado de 5 mg de apixaban disuelto en 60 ml de G5A y administrado a través de una sonda nasogástrica, la exposición fue similar a la observada en otros ensayos clínicos con individuos sanos que recibieron una dosis oral única de un comprimido de 5 mg de apixaban. Teniendo en cuenta el predecible perfil farmacocinético de apixaban proporcional a la dosis, los resultados de biodisponibilidad obtenidos de los estudios realizados son aplicables a dosis menores de apixaban.
Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 87%. El volumen de distribución (Vss) es de aproximadamente 21 litros. Biotransformación y eliminación Apixaban tienen múltiples vías de eliminación. De la dosis de apixaban administrada en humanos se recuperó aproximadamente el 25% como metabolitos, y la mayor parte se eliminó en las heces. La excreción renal de apixaban supone aproximadamente el 27% del aclaramiento total. Se observaron contribuciones adicionales de excreción biliar e intestinal directa en los ensayos clínicos y no clínicos, respectivamente. Apixaban tiene un aclaramiento total de alrededor de 3,3 l/h y una semivida de aproximadamente 12 horas. Las principales rutas de biotransformación son O-demetilación e hidroxilación en la fracción 3- oxopiperidinil. Apixaban es metabolizado principalmente por el CYP3A4/5 con contribuciones menores de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, y 2J2. Apixaban en forma inalterada es el compuesto más importante relacionado con el fármaco en el plasma humano y no hay presencia de metabolitos activos circulantes. Apixaban es un sustrato de las proteínas transportadoras, la P-gp y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Insuficiencia renal: La insuficiencia renal no causó ningún impacto sobre la concentración máxima de apixaban. Se observó un aumento de la exposición de apixaban correlacionado con la disminución de la función renal, evaluada mediante las determinaciones del aclaramiento de creatinina. En personas con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51-80 ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min), o grave (aclaramiento de creatinina de 15-29 ml/min), las concentraciones plasmáticas de apixaban (AUC) aumentaron el 16, 29 y 44% respectivamente, comparado con personas con aclaramiento de creatinina normal. La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto manifiesto sobre la relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-Factor Xa de apixaban. En sujetos con enfermedad renal terminal (ERT), el AUC de apixaban se incrementó en un 36% en comparación con el observado en sujetos con función renal normal, cuando se administró una dosis única de 5 mg de apixaban inmediatamente después de la hemodiálisis. La hemodialisis, iniciada dos horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixaban, disminuyó en un 14% el AUC en estos sujetos con ERT, lo que se corresponde con un aclaramiento de apixaban de 18 ml/min durante la diálisis. Por tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida efectiva para manejar la sobredosis de apixaban.
Insuficiencia hepática: En un ensayo comparando 8 sujetos con insuficiencia hepática leve, con una puntuación de Child Pugh A de 5 (n = 6) y de 6 (n = 2) y 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada, con una puntuación de Child Pugh B de 7 (n = 6) y de 8 (n = 2), con 16 individuos control sanos, ni la farmacocinética ni la farmacodinamia de una dosis única de 5 mg de apixaban se vieron alteradas en los sujetos con insuficiencia hepática. Los cambios en la actividad anti-Factor Xa e INR fueron comparables entre los sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada y los sujetos sanos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, Sangrado activo, clínicamente significativo. Hepatopatía, asociada a coagulopatía y a riesgo de sangrado clínicamente relevante .Lesión o patología si se considera que supone un riesgo significativo de sangrado mayor. Esto puede incluir una úlcera gastrointestinal existente o reciente; presencia de neoplasmas malignos con alto riesgo de sangrado; daño cerebral o espinal reciente; reciente cirugía cerebral, espinal u oftálmica; reciente hemorragia intracraneal; sospecha o conocimiento de varices esofágicas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares; o grandes anomalías vasculares intraespinales o intracerebrales.Tratamiento concomitante con cualquier otro agente anticoagulante como heparinas no fraccionadas, heparinas de bajo peso molecular (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivados de heparinas (fondaparinux, etc.), anticoagulantes orales (warfarina, rivaroxaban, dabigatran, etc.), excepto en circunstancias específicas de cambio de tratamiento anticoagulante o cuando las heparinas no fraccionadas se administren a las dosis necesarias para mantener abierto un catéter central venoso o arterial.

Precauciones generales

Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que toman apixaban y muestren cualquier signo de sangrado. Se recomienda utilizar con precaución en condicionaes clínicas con un riesgo aumentado de hemorragia, tales como trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos, enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa, endocarditis bacteriana, trombocitopenia, trastornos plaquetarios, antecedentes de ictus hemorrágico, hipertensión grave y no controlada y cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente. Se debe interrumpir la administración de apixaban en el caso de una hemorragia grave. No se recomienda el apixaban en los pacientes con aclaramiento de creatinina < 15 ml/min, o en pacientes sometidos a diálisis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de 15- 29 ml/min) las concentraciones plasmáticas de apixaban aumentan y por tanto, el apixaban solo o en combinación con ácido acetilsalicílico se debe utilizar con precaución debido a un mayor riesgo potencial de sangrado.
No se recomienda el apixaban en pacientes con insuficiencia hepática grave. Cuando se utiliza la anestesia epidural o espinal o se realiza una punción lumbar o epidural, los pacientes tratados con apixaban para la prevención de complicaciones tromboembólicas tienen riesgo de desarrollar un hematomas epidurales o espinales, que puede causar parálisis a largo plazo o permanente. El riesgo de estos eventos puede verse aumentado por el empleo postoperatorio de catéteres epidurales permanentes o por la administración concomitante de medicamentos que afectan a la hemostasia. Los catéteres epidurales o intratecales permanentes deben retirarse al menos 5 horas antes de la dosis inicial de apixaban. Se recomienda una estrecha vigilancia para detectar la presencia de signos y síntomas de deterioro neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de extremidades inferiores, disfunción intestinal o vesical). Si se observa un compromiso neurológico, es necesario un diagnóstico y un tratamiento urgente.

Restricciones en el embarazo y la lactancia

Embarazo: No existen datos sobre la utilización de apixaban en mujeres embarazadas. Los ensayos en animales no indican efectos dañinos directos o indirectos sobre la toxicidad reproductiva. No se recomienda apixaban durante el embarazo.
Lactancia: Se desconoce si apixaban o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos disponibles en los ensayos con animales han mostrado que apixaban se excreta en la leche. En la leche de ratas se observó una alta relación de leche/plasma materno (Cmax alrededor de 8, AUC alrededor de 30), posiblemente debido al transporte activo en la leche. No se puede excluir un riesgo en recién nacidos y lactantes.Se debe tomar una decisión sobre si interrumpir la lactancia o si interrumpir/suspender el tratamiento con apixaban.

Reacciones secundarias y adversas

En total, el 11% de los pacientes tratados con 2,5 mg de apixaban dos veces al día presentaron reacciones adversas. Como en el caso de otros anticoagulantes, durante el tratamiento con apixaban pueden aparecer sangrados en presencia de factores de riesgo asociados como lesiones orgánicas con tendencia a sangrar. Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia, hemorragias, contusiones y nauseas.
Las reacciones adversas clasificas por sistemas y por frecuencias: frecuentes(≥ 1/100 a < 1/10): poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100): raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) fueron: Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia (incluyendo anemia post-operatoria y hemorrágica y los respectivos parámetros de laboratorio); poco frecuentes: trombocitopenia (incluyendo disminución del recuento deplaquetas) .Trastornos del sistema inmunológico: raras: hipersensibilidad. Trastornos oculares: poco frecuentes: hemorrragia ocular (incluyendo hemorragia conjuntival). Trastornos vasculares: frecuentes: hemorragia (incluyendo hematoma y hemorragia vaginal y uretral); poco frecuentes: hipotensión (incluyendo hipotensión durante la intervención).
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: poco frecuentes: epistaxis, hemoptisis. Trastornos gastrointestinales: frecuentes: náuseas: poco frecuentes: hemorragia gastrointestinal (incluyendo hematemesis y melena, hematoquecia); raras: hemorragia rectal, hemorragia gingival. Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: aumento de las transaminasas (incluyendo aumento de alanina aminotransferasa y alanina aminotransferasa anormal), aspartato aminotransferasa elevada, gamma-glutamil transferasa elevada, prueba de función hepatica anormal, aumento de la fosfatasa alcalina sérica, aumento de la bilirrubina sérica). Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: raras: hemorragia muscular. Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: hematuria (incluyendo los respectivos parámetros de laboratorio). Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: frecuentes: contusión; poco frecuentes: hemorragia post-procedimiento (incluyendo hematoma postprocedimiento, hemorragia de la herida, hematoma del vaso en el sitio de la punción y hemorragia en el sitio del cateter), secreción de la herida, hemorragia en el sitio de la incisión, hemorragia operatoria.

Interacciones medicamentosas y de otro género

La administración concomitante de apixaban con ketoconazol (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP3A4 y de la P-gp, produjo un aumento de 2 veces en el AUC medio de apixaban y un aumento de 1,6 veces en la Cmax media de apixaban. No se recomendienda el uso de apixaban en los pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp como los antimicóticos azólicos (ejemplo: ketoconalzol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la proteasa de VIH (por ejemplo ritonavir). Es previsible que las sustancias activas que inhiben moderadamente las vias de eliminación de apixaban, el CYP3A4 y/o la P-gp, aumenten las concentraciones plasmáticas de este fármaco. Por ejemplo, diltiazem (360 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4 y un inhibidor debil de la P-gp, produjo un aumento de 1,4 veces en el AUC medio del apixaban y un aumento de 1,3 veces en la Cmax.
El naproxeno (500 mg, en única dosis), un inhibidor de la P-gp pero no del CYP3A4, produjo aumentos de 1,5 veces y 1,6 veces en el AUC medio y en la Cmax media de apixaban, respectivamente. No es necesario ningún ajuste de dosis de apixaban en administración concomitante de inhibidores menos potentes del CYP3A4 y/o la P-gp. La administración concomitante de apixaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4 y de la P-gp, produjo disminuciones aproximadas del 54% y 42% en el AUC medio y en la Cmax media, respectivamente.
El uso concomitante de apixaban con otros inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan) también puede causar una disminución en la concentración plasmática de apixaban. No es necesario ningún ajuste de dosis durante el tratamiento concomitante con dichos medicamentos. No obstante, los inductores potentes del CYP3A4 y de la P-gp deben administrarse concomitantemente con precaución. Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con apixaban (dosis única de 5 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa. Debido al aumento del riesgo de sangrado, debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con cualquier anticoagulante. No hubo interacciones farmacocinéticas ni farmacodinámicas evidentes cuando se administró apixaban con 325 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día.
La administración concomitante con clopidogrel (75 mg una vez al día) o con el tratamiento combinado de 75 mg de clopidogrel y 162 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día no mostró un aumento relevante en los parámetros estándar del tiempo de sangrado, en la agregación plaquetaria, o en las pruebas de coagulación (TP, INR, y TTPa), en comparación con la administración de estos medicamentos antiplaquetarios sin apixaban. Puede haber individuos con una respuesta farmacodinámica más pronunciada cuando se coadministran fármacos antipla-quetarios con el apixaban. Este fármaco se debe administrar con precaución cuando se administra concomitantemente con AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico) dado que estos medicamentos normalmente aumentan el riesgo de sangrado.
Se ha observado un aumento signficativo en el riesgo de sangrado con la administración triple de apixaban, ácido acetilsalicílico y clopidogrel en un ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo. No se recomienda el uso concomitante de apixaban con medicamentos asociados con sangrados graves, como: heparinas no fraccionadas y derivados de la heparina (incluyendo las heparinas de bajo peso molecular (LMWH)), oligosacáridos inhibidores del Factor Xa (por ejemplo, fondaparinux), inhibidores directos de la trombina II (por ejemplo, desirudina), agentes trombolíticos, antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (por ejemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano, sulfinpirazona, antagonistas de la vitamina K y otros anticoagulantes orales. No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa cuando se administró apixaban con atenolol o famotidina.
La administración concomitante de 10 mg de apixaban con 100 mg de atenolol no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de apixaban. Después de la administración concomitante de los dos medicamentos el AUC medio y la Cmax media de apixaban fueron el 15% y 18% más bajos que cuando se administró apixaban solo. La administración de 10 mg de apixaban con 40 mg de famotidina no produjo ningún efecto sobre el AUC o la Cmax de apixaban. Los ensayos in vitro de apixaban no mostraron ningún efecto inhibidor sobre la actividad de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 y mostraron un bajo efecto inhibidor sobre la actividad del CYP2C19 con concentraciones que son significativamente mayores a las concentraciones plamáticas máximas observadas en los pacientes. El apixaban no indujo al CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentración de hasta el 20 > M. Por lo tanto, no es de esperar que apixaban altere la eliminación metabólica de los medicamentos administrados concomitantemente que se metabolizan por estas enzimas. El apixaban no es un inhibidor significativo de la P-gp. En los ensayos en individuos sanos, el apixaban no alteró significativamente la farmacocinética de digoxina, naproxeno o atenolol.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio

Las pruebas de coagulación [p. ej. tiempo de protrombina (TP), INR, y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa)] se vieron afectadas como se esperaba, debido al mecanismo de acción de apixaban. Los cambios observados en estas pruebas de coagulación utilizando la dosis terapéutica son pequeños y están sujetos a un alto grado de variabilidad.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad

Los datos preclínicos no revelan ningún peligro especial para los seres humanos, a partir de los ensayos convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, fertilidad y desarrollo embriofetal, y toxicidad en animales juveniles. Los principales efectos observados en los ensayos de toxicidad de dosis repetida fueron aquellos relacionados con la acción farmacodinámica de apixaban en los parámetros de coagulación sanguínea. En los ensayos de toxicidad el aumento de la tendencia al sangrado fue mínimo o inexistente. Sin embargo, como esto puede deberse a una menor sensibilidad de las especies no clínicas en comparación con los humanos, este resultado debe interpretarse con precaución al extrapolarse a los humanos.

Dosis y vía de administración

Prevención del TEV en cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla: La dosis recomendada de apixaban es de 2,5 mg administrados dos veces al día por vía oral. La dosis inicial debe tomarse entre 12 y 24 horas después de la intervención quirúrgica.
Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no-valvular (FANV): La dosis recomendada de apixaban es de 5 mg administrados dos veces al día por vía oral.
Tratamiento de la TVP, tratamiento de la EP y prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP: La dosis recomendada de apixaban para el tratamiento de la TVP aguda y el tratamiento de la EP es de 10 mg dos veces al día por vía oral, durante los primeros 7 días, seguida de 5 mg dos veces al día por vía oral. De acuerdo con las guías médicas disponibles, la duración corta del tratamiento (como mínimo de 3 meses) se debe basar en factores de riesgo transitorios (p.ej., cirugía reciente, traumatismo, inmovilización).
La dosis recomendada de apixaban para la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP es de 2,5 mg dos veces al día por vía oral. Cuando esté indicada la prevención de las recurrencias de la TVP y de la EP, se debe iniciar con 2,5 mg dos veces al día después de completar 6 meses de tratamiento con apixaban 5 mg dos veces al día o con otro anticoagulante.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

No se dispone de un antídoto para Apixaban. Una sobredosis de apixaban puede producir un riesgo más elevado de sangrado. En caso de producirse complicaciones hemorrágicas, se debe interrumpir el tratamiento e investigar el origen del sangrado. Debe considerarse la instauración del tratamiento apropiado (por ejemplo, hemostasis quirúrgica o la transfusión de plasma fresco congelado).

Presentaciones

Caja por 30 comprimidos recubiertos.

Recomendaciones sobre almacenamiento

Conservar a temperatura ambiente inferior a 30°C.

Leyendas de protección

Producto medicinal, mantener fuera del alcance de los niños.

Laboratorio y dirección

Fabricado por: BRIA PHARMA S.A.
Para: MEGA LABS S.A.
Ruta 101, Km 23500- Zona Franca Parque de las Ciencias - Canelones
Distribuido por: Drogueria Inti S.A.
Calle Lucas Jaimes No. 1959 - La Paz, Bolivia.

Registro sanitario

MANTIXA 2.5: II-65813/2018
MANTIXA 5: II-65934/2018