Thursday, June 24, 2021

Paclitaxel Solución inyectable

 Acción Terapéutica: Antineoplásico

Forma Farmacéutica: Solución inyectable

Laboratorio: IMA

Distribuido por: Schmidts Pharma


Forma farmacéutica y formulación

Cada frasco ampolla de PACLITAXEL contiene solución estéril para inyección por ml:
Paclitaxel 6 mg
Aceite de Castor Polioxietilado 527 mg
Alcohol absoluto c.s.p. 1 ml

Descripción

ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antineoplásico.

Indicaciones terapéuticas

Paclitaxel está indicado para aplicar en pacientes con carcinoma metastásico de Ovario, en los que han fallado los tratamientos de primera línea y/o la quimioterapia subsecuente. Paclitaxel está indicado para aplicar en pacientes con cáncer de mama en los que han fallado los tratamientos de combinación quimioterápica para la enfermedad metastásica, o si existe una recaída de la misma dentro de los seis meses de aplicación de la quimioterapia adyuvante. Antes de esta terapia debe incluírse una antraciclina, a no ser que esté clínicamente contraindicado. Paclitaxel está indicado en el Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA.

Farmacocinética y farmacodinamia

Acción farmacológica: Paclitaxel es un agente antimicrotubular que promueve el ensamblaje de los microtúbulos provenientes de los dimeros de la tubulina y estabiliza los microtúbulos, impidiendo la despolimerización.- Dicha estabilidad resulta en la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos, la cual resulta de gran importancia para las funciones celulares de interfase y mitóticas vitales. Asimismo, Paclitaxel induce las series anormales o “atados” de microtúbulos por todo el ciclo celular y múltiples ásteres de microtúbulos durante la mitosis. Con posterioridad a la administración intravenosa, las concentraciones plasmáticas de Paclitaxel declinaron de una manera bifásica. La rápida declinación inicial representa la distribución al compartimiento periférico y la eliminación de la droga. La fase posterior se debe, en parte, a una emanación relativamente lenta de Paclitaxel a partir del compartimiento periférico.
Farmacocinética: Los parámetros farmacocinéticos de Paclitaxel, luego de infusiones de 3 a 24 horas en niveles de dosis ubicados entre los 135 y 175 mg/m², fueron determinados en un estudio randomizado de Fase III, que se realizó en pacientes con cáncer ovárico. Según lo investigado, parece ser que, con la infusión de 24 horas un aumento del 30% observado en la dosis administrada (135 mg/m² versus 175 mg/m²) incrementó la Cmax en un 87%, mientras que la AUC (0-∞) siguió siendo proporcional. No obstante con una infusión de 3 horas, para un incremento del 30% de la dosis, la Cmax. y la AUC (0-∞) fueron incrementadas en un 68% y 89%, respectivamente. El volumen aparente medio de distribución a estado constante, una vez administrada la infusión de 24 hs. varió de 227 a 688 L/m² indicando una extensiva distribución extravascular y/o el enlace tisular de Paclitaxel.
La farmacocinética de Paclitaxel fue también evaluada en pacientes adultos con cáncer que recibieron dosis únicas de 15-135 mg/m², administradas mediante infusiones de 1 hora (n = 15); de 30–275 mg/m², administradas mediante infusiones de 24 horas (n = 54) en estudios de Fase I y II. Los estudios in vitro acerca del enlace a las proteínas séricas humanas, durante los cuales se utilizaron concentraciones de Paclitaxel que variaban de 0,1 a 50 µg/mL, indican que entre el 89% y98% de la droga experimenta enlaces. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectaron el enlace proteico observado en Paclitaxel. Luego de producida la administración intravenosa de dosis de 15 a 275 mg/m², como infusiones de 1,6 y 24 horas, los valores medios de las dosis únicas (SD) para la recuperación urinaria acumulativa de la droga inalterable oscilaban entre el 1,3% (0,5%) y el 12,6% (16,2%) de la dosis administrada, indicando un clearance exclusivo no renal. En el caso de 5 pacientes a los cuales se les administró una dosis de 225 ó 250 mg/m² de radiorotulado, como una infusión de 3 horas, una SE media de 71% (8%) de la radioactividad resultó excretada en la materia fecal durante el transcurso de 120 horas, mientras que el 14% (1%) fue recuperado en la orina. La recuperación total de radioactividad varió entre el 56% al 101% de la dosis administrada. Paclitaxel representaba un porcentaje medio del 5% de la radioactividad administrada recuperada en la materia fecal del paciente, mientras que los metabolitos, fundamentalmente el6α-hidroxipaclitaxel, explicaban ese equilibrio.
Estudios in vitro realizados sobre los microsomas del hígado humano y con rebanadas de tejidos, lograron demostrar que Paclitaxel fue metabolizado, especialmente el 6α-hidroxipaclitaxel, por el citocromo P450 de la isoenzima CYP2C8, y a los dos metabolitos menores, el 3´-p -hidroxipaclitaxel, y el 6α,3´-p-dihidroxipa- clitaxel, por parte del CYP3A4. In vitro, el metabolismo de Paclitaxel al 6α-hidroxipaclitaxel fue inhibido por un determinado número de agentes (ketoconazol, verapamil, diazepan, quinidina, dexametasona, ciclosporina, tenipósido, etopósido, y vincristina) No obstante, las concentracio- nes utilizadas excedieron aquellas que se hallaron in vivo, a continuación de las dosis terapéuticas normales. Testosterona, 17α-etinil estradiol, eritromicina, ácido retinoico, y quercetina, un inhibidor específico de la isoenzima CYP2C8, también logró inhibir la formación del 6α-hidroxipaclitaxel in vitro.
La farmacocinética de Paclitaxel puede asimismo verse alterada in vivo, como resultado de interacciones con compuestos que resultan ser substratos, inductores o inhibidores de la CYP2C8 y/o CYP3A4. No se ha efectuado investigación alguna sobre el efecto de la disfunción renal o hepática sobre la disposición de Paclitaxel. Asimismo, no se llevaron a cabo estudios de investigación formales, respecto a las posibles interacciones de Paclitaxel con aquellos medicamentos administrados concomitantes.

Contraindicaciones

Paclitaxel está contraindicado para los pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a Paclitaxel o a otras drogas formuladas en Cremophor (aceite castor polioxietilado).
No debería utilizarse en pacientes con neutropenia basal menor a 1.500 células /mm³. Embarazo. Lactancia.

Precauciones generales

No se recomienda el contacto del concentrado no diluído con el equipo de PVC o con aquellos dispositivos que suelen utilizarse para preparar soluciones para infusiones. Para disminuir la posibilidad que el paciente quedare expuesto al contacto con el plástico del DEHP (es decir, el di-(2-etil-hexil)-ftalato), que puede ser lixiviado a partir de las bolsas o “sets” de infusiones hechos con PVC, las soluciones diluídas de Paclitaxel deberían quedar almacenadas en botellas de vidrio o polipropileno, o en bolsas plásticas (es decir, de polipropileno o poliofelina) Este producto debería ser administrado a través de “sets” recubiertos de polietileno. Paclitaxel debería ser administrado a través de un filtro “en línea” con una membrana microporosa no mayor a los 0,22 micrones. La utilización de elementos para filtros, tales que poseen ya incorporados tubos de entrada y salida, recubiertos de PVC, no ha resultado en una lixiviación significativa del DEHP.
Interacción de la droga: Cuando se administran dosis escaladas de Paclitaxel (110-200 mg/m²) y de Cisplatino (50 ó 75 mg/m²) en infusiones secuenciales, se constata que la mielosupresión es más profunda cuando se administra luego de haberse suministrado Cisplatino, que en el orden inverso (es decir Paclitaxel antes que Cisplatino).
Los datos farmacocinéticos en estos pacientes evidenciaron un descenso en el clearance de Paclitaxel de alrededor del 33% cuando Paclitaxel fue administrado luego de la dosis de Cisplatino.
Según informes científicos, los niveles plasmáticos correspondientes a doxorubicina (y su metabolito activo, doxorubicinol) pueden verse incrementados cuando Paclitaxel y doxo- rubicina son administrados en forma combinada.
Hematología: No debería recurrirse a una terapia con Paclitaxel en aquellos pacientes con recuentos (en la línea base) de neutrófilos inferiores a la cantidad de 1.500 células /mm³. Durante el tratamiento con Paclitaxel, a fin de poder comprobar la existencia de mielo- toxicidad, se recomienda la realización de un monitoreo frecuente del recuento periférico de la cantidad de células sanguíneas. Los pacientes no deberían volver a ser tratados con ciclos posteriores de Paclitaxel hasta comprobar que el recuento de neutrófilos recupera el nivel de> 1.500 células / mm³ mientras se observa que el nivel de plaquetas se recupera hasta alcanzar las > 100.000 células / mm³. Se detectaron casos de neutropenia severa (con un valor de < 500 células / mm³) durante 7 días o más aún, durante un curso de terapia con Paclitaxel. En este caso, se recomienda una reducción del 20% de la dosis para los posteriores cursos de terapia.
Reacciones de Hipersensibilidad: No debería tratarse con Paclitaxel inyectable a aquellos pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severa a los productos que contienen Aceite de Castor polioxietilado.
Para evitar la ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad aún más severas, todos los pacientes tratados con Paclitaxel deberían ser premedicados con corticoesteroides (por ejemplo, dexametasona), difenhidramina y antagonistas H2 (tales como cimetidina o ranitidina). El surgimiento de síntomas menores como, por ejemplo, ruborización, reacciones en la piel, disnea, hipotensión o taquicardia, no requieren de la interrupción del tratamiento. Sin embargo, aquellas reacciones más severas, tales como hipotensión, que requiere su correspondiente tratamiento, o como la disnea, que exige el uso de broncodilatadores, angioedema o urticaria generalizada, implican una inmediata discontinuación de Paclitaxel, así como una terapia sintomática agresiva. Aquellos pacientes que han desarrollado severas reacciones de hiper- sensibilidad no deberían someterse a un tratamiento con Paclitaxel.
Cardiovasculares: Con frecuencia se han observado hipotensión, bradicardia, e hipertensión durante la administración de Paclitaxel. No obstante, en estos casos, no resulta necesario recurrir a un tratamiento de estas reacciones. En ocasiones, la administración de Paclitaxel a través de infusiones debe interrumpirse o discontinuarse en virtud de la hipertensión inicial o recurrente. Se recomienda un frecuente monitoreo de los signos vitales del paciente, en especial durante la primera hora de infusión de Paclitaxel, siguiéndose un procedimiento por demás cuidadoso. No se requiere un continuo monitoreo cardíaco, salvo en los pacientes con serias anormalidades de conducción (ver Advertencias).
Sistema nervioso: Si bien resulta frecuente la ocurrencia de neuropatía periférica, el desarrollo de la sintomatología más severa es inhabitual y exige una reducción de la dosis de un 20%, en lo que respecta a los posteriores cursos de tratamiento con Paclitaxel.
Hepáticas: Existen evidencias que fundamentan el hecho que la toxicidad de Paclitaxel se incrementa en aquellos pacientes con elevada cantidad de enzimas hepáticas. Debe tenerse mucho cuidado al administrarse Paclitaxel en aquellos pacientes con dificultades hepáticas moderadas o severas. Habrá que considerar los ajustes en materia de dosificación que si bien no está del todo aclarado, sería prudente disminuir un 50% la dosificación en aquellos pacientes que presenten síntoma de disfunción hepática.
Reacciones en el Sitio donde se aplica la Inyección: Estas reacciones, incluyendo las secundarias a la extravasación, son, por lo general, leves. Se mencionan eritema, hiperestesia, decoloración de la piel e hinchazón en el sitio donde se aplicó la inyección. Estas reacciones se han observado con mayor frecuencia dentro de la infusión de 24 horas que, en el caso de la infusión de 3 horas de duración. En muy pocas oportunidades se reportaron casos de recurrencia de reacciones cutáneas en el sitio donde se aplicó la inyección tras haberse administrado Paclitaxel en un sitio diferente.
Se registraron escasos informes fundamentando la existencia de episodios más severos, tales como flebitis, celulitis, induración, exfoliación cutánea, necrosis y fibrosis, como parte de una continua observación de la seguridad ofrecida por Paclitaxel. En algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio donde se aplicó la inyección, se produjo durante una prolongada infusión o se vio demorado por una semana o diez días.
A la fecha, se desconoce la existencia de un tratamiento específico contra la extravasación. Dada la posibilidad de extravasación, se aconseja monitorear el sitio donde se aplica la infusión ante la posibilidad de una infiltración durante la administración de la droga.
Advertencia: Paclitaxel inyectable, debería ser administrado bajo estricta vigilancia por parte de un profesional médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. El manejo adecuado de aquellas complicaciones que pudieran surgir, resulta posible sólo cuando se dispone de un diagnóstico e instalaciones apropiadas de manera inmediata. En el 2% de los pacientes que recibieron Paclitaxel durante los estudios de investigación clínica, se registraron anafilaxis y reacciones severas de hipersensibilidad, caracterizadas por disnea e hipotensión que exigen tratamiento, angioedema y urticaria generalizada. No obstante, al estar los pacientes premedicados se observaron reacciones fatales. Todos los pacientes deberían ser tratados preliminarmente con corticoides, difenhidramina y antagonistas H2. Aquellos pacientes que llegaron a experimentar reacciones severas de hipersensibilidad, a los efectos de Paclitaxel no deberían volver a recibir esta droga. No debería emplearse la terapia con Paclitaxel en el caso de aquellos pacientes con recuentos de neutrófilos basales inferiores a 1.500 células /mm³. Para poder monitorear la ocurrencia de una supresión de la médula ósea, fundamentalmente neutropenia, que puede ser severa y llevar a una infección. Por lo tanto, se recomienda efectuar recuentos habituales del número de células en todos los pacientes que reciben este medicamento.

Reacciones secundarias y adversas

La frecuencia y severidad de los efectos adversos son, en general, similares entre aquellos pacientes que recibieron Paclitaxel inyectable para el tratamiento del carcinoma ovárico o mamario. La frecuencia y severidad correspondientes a los efectos adversos en relación con los carcinomas ováricos y mamarios tratados con Paclitaxel aparecen descriptas a continuación.
Hematológicas: La supresión de la médula ósea fue la principal toxicidad que determinó la dosis limitante de Paclitaxel. La neutropenia, es decir la toxicidad hematológica más importante, fue dosis y esquema-dependiente y fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio ovárico de Fase III, con una infusión de 3 horas, los recuentos de neutrófilos declinaron por debajo de las 500 células / mm³, en 13% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m², comparados con el 27% observado en aquellos pacientes que recibieron una dosis de 175 mg/m² (p=0,05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (< 500 células / mm³) fue más frecuente al aplicarse la infusión de 24 horas que la de 3 horas; la duración de la infusión ejerció un impacto más fuerte sobre la supresión que la dosis. La neutropenia no parecía aumentar con la exposición acumulativa y no parecía ser ni más frecuente ni más severa para los pacientes previamente tratados con terapia de radiación.
Los casos de fiebre fueron bastante frecuentes (12% de todos aquellos cursos de tratamiento). En 30% de los pacientes y en 9% de todos los cursos, se percibieron episodios infecciosos; estos episodios fueron fatales en 1% de los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis. Este mismo estudio en Fase III, se reportaron episodios infecciosos en 19% de aquellos pacientes que ya habían recibido la dosis de 136 ó 175 mg/m² por una infusión de3 horas. Las infecciones del tracto urinario así como aquellas que afectan el tracto respiratorio superior, fueron las complicaciones infecciosas que se reportaron con mayor asiduidad.
Los casos de trombocitopenia no fueron tan habituales y casi nunca severos (< 50.000 plaquetas / mm²) 20% de los pacientes evidenciaron una caída en el recuento de sus plaquetas por debajo de las 100.000 células /mm³ al inicio de su peor nadir. Entre los 81 pacientes, se reportaron episodios de hemorragia en 4% de todos los cursos de tratamiento y en alrededor del 14% de los pacientes; sin embargo, los peores episodios hemorrágicos fueron localizados y la frecuencia de estos eventos no guardó relación alguna con la dosis de Paclitaxel y la frecuencia empleada en la administración. En el estudio ovárico de Fase III, se reportaron episodios hemorrágicos en 10% de los pacientes que recibieron dosis de 135 ó175 mg/m² por una infusión de 3 horas; ningún paciente tratado con la infusión de 3 horas recibió las transfusiones de plaquetas.
Se observó anemia (Hb < 11 g./dL) en 78% de todos los pacientes, siendo severa (Hb< 8g./dL) en 16% de los casos. No se notó ninguna relación coherente entre la dosis o cronograma de administración y la frecuencia de la anemia. Entre todos los pacientes con una línea de base normal de hemoglobina, el 69% se volvió anémico durante el transcurso del estudio y sólo un 7% tuvo anemia severa. Se requirieron transfusiones de eritrocitos en 25% de todos los pacientes y en 12% de todos aquellos que presentaban niveles de línea de base normal de hemoglobina.
Reacciones de hipersensibilidad: Todos los pacientes fueron premedicados antes de la administración de la dosis de Paclitaxel (ver Advertencias y Precauciones. Reacciones de Hipersensibilidad). La frecuencia y severidad de la hipersensibilidad no se vieron afectadas por la dosis de Paclitaxel y frecuencia empleada en su administración. La infusión de 3 horas no estaba asociada con un mayor aumento de la hipersensibilidad, cuando se las comparó luego de aplicarse la infusión de 24 horas.
Se observaron reacciones de hipersensibilidad en 20% de todos los casos y en 41% de todos los pacientes. Estas reacciones resultaron ser severas en menos del 2% de los pacientes y en el 1% de los cursos de tratamiento. No se registró ninguna reacción severa con posterioridad al curso III, mientras que los síntomas severos se produjeron, en general, dentro de la primera hora de la infusión de Paclitaxel. Durante estas reacciones severas, los síntomas más frecuentes fueron, disnea, ruborización, dolor de pecho, y taquicardia.
Las menores reacciones de hipersensibilidad, consistieron fundamentalmente, en: ruborización (28%), erupciones (12%), hipotensión (4%), disnea (2%), taquicardia (2%) e hipertensión (1%). La frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad permaneció siendo relativamente estable durante el período de tratamiento entero.
Se recibieron pocos informes avalando la ocurrencia de escalofríos y dolores de espalda vinculados con las reacciones de hipersensibilidad, como parte de una continua observación de la seguridad de Paclitaxel.
Cardiovasculares: Durante las primeras 3 horas de la infusión, se observó hipotensión en el 12% de todos los pacientes, y en 3% de todos los cursos administrados. Se produjo bradicardia, durante las primeras 3 horas de infusión, en el 3% de todos los pacientes y en 1% de todos los cursos. En el estudio ovárico de Fase III, ni la dosis de Paclitaxel, ni el cronograma empleado en su administración, afectaron las frecuencias de la hipotensión y bradicardia. Estos cambios en los signos vitales no llegaron a provocar ningún síntoma ni requirieron ninguna terapia específica ni discontinuación de tratamiento. Por lo tanto, las frecuencias de hipotensión y bradicardia no se vieron influenciadas por la terapia previa con antraciclina.
Significativos efectos cardiovasculares posiblemente relacionados con Paclitaxel ocurrieron en alrededor del 1% de los pacientes. Estas reacciones incluían síncope, anormalidades rítmicas, hipertensión o diversas trombosis. Uno de los pacientes con síncope, tratado con Paclitaxel con una dosis de 175 mg/m², durante el término de 24 horas, evidenció una hipotensión progresiva y murió.
Las anormalidades en los resultados registrados por el ECG (electrocardiograma) fueron comunes en los pacientes situados en la línea de base. Las anormalidades del ECG, durante el desarrollo del estudio, por lo general no resultan en síntomas, no fueron dosis-limitantes y no exigieron ninguna intervención. Las anormalidades del ECG se notaron en el 23% de los pacientes analizados. Entre aquellos pacientes con un ECG normal, antes del ingreso al estudio en cuestión, 14% de los pacientes desarrolló un registro normal mientras participaba del estudio. Las modificaciones de los resultados del ECG, que se reportaron con mayor asiduidad, fueron las anormalidades de la repolarización no específica, bradicardia y taquicardia del seno y latidos prematuros. Entre aquellos pacientes con un ECG normal en la línea de base, la terapia previa con antraciclinas no logró influenciar la frecuencia de las anormalidades de los resultados registrados.
Raramente se reportaron casos de infarto del miocardio. En aquellos pacientes que se habían sometido a otra quimioterapia, en especial antraciclinas, se reportaron transtornos congestivos cardíacos (Ver Precauciones. Interacciones de la Droga).
Como parte de la observación continua del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel se registraron muy pocos informes de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular.
Respiratorias: Como parte de la observación continua del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se registraron muy pocos informes de neumonía intersticial, fibrosis de pulmones y embolia pulmonar.
Neurológicas: La frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas fueron dosis-dependientes, pero no se vieron influenciadas por el tiempo de duración de la infusión aplicada. Se observó neuropatía periférica en 60% de todos los pacientes (3% severa) y en52% (2% severa) de los pacientes sin neuropatía preexistente.
La frecuencia correspondiente a la neuropatía periférica aumentó con la dosis acumulativa. Los síntomas neurológicos fueron observados en 27% de los pacientes luego del primer curso de tratamiento, y en 34-51%, desde el curso II al “10”.
La neuropatía periférica fue la causa por la cual se discontinuó Paclitaxel en el 1% de los pacientes. Transcurridos varios meses de discontinuación de Paclitaxel, los síntomas sen- soriales mejoraron o se resolvieron. La incidencia de síntomas neurológicos no aumentó en el subconjunto de pacientes previamente tratados con Cisplatino. Las neuropatías preexistentes provenientes de terapias anteriores no constituyen una contraindicación para la terapia con Paclitaxel.
Aparte de la neuropatía periférica, varios eventos neurológicos, luego de la administración de Paclitaxel, se produjeron muy raramente; síncope, ataxia y neuroencefalopatía. Se han recibido muy pocos informes respecto de neuropatía autónoma que resultó en un íleo paralítico, como consecuencia de la continua observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel. Asimismo, se reportaron casos de trastornos en el nervio óptico o demás dificultades de naturaleza visual, en especial en aquellos pacientes que habían recibido dosis más elevadas que las que se suele recomendar. En general, estos efectos han sido reversibles. No obstante, muy pocos informes se ocuparon de destacar la presencia de potenciales visuales anormales en pacientes. Esto sugiere que se produce un persistente daño del nervio óptico.
Artralgia. Mialgia: No se observó ninguna relación coherente entre la dosis y cronograma de administración de Paclitaxel y la frecuencia y grado de severidad de artralgia /mialgia. El 60% de todos los pacientes tratados experimentaron artralgia /mialgia; 8% evidenciaron síntomas severos. Los síntomas fueron, por lo general, transitorios y tuvieron lugar de dos a tres días después de la administración de Paclitaxel. La frecuencia y grado de severidad de los síntomas musculoesqueléticos percibidos permanecieron invariables a lo largo de todo el período de tratamiento.
Hepáticas: No se observó ninguna relación coherente entre las anormalidades del funcionamiento hepático y la dosis, o frecuencia de administración en sí, de Paclitaxel. Entre los pacientes que presentaban un valor de línea de base normal para las funciones hepáticas,5, 22 y 19% evidenciaron elevaciones de la bilirrubina, fosfatasa y AST (SGOT), respectivamente. La exposición prologada a Paclitaxel inyectable no estaba asociada con la toxicidad hepática acumulativa.
Como consecuencia de la continua observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se recibieron muy pocos informes, avalando la posibilidad de necrosis hepática y de encefalopatía hepática que provocaban un desenlace fatal.
Gastrointestinales (GI): Náuseas, vómitos, diarrea y mucositis fueron reportadas en alrededor del 52%, 38% y 31% de todos los pacientes, respectivamente. Estas manifestaciones fueron generalmente leves a moderadas. La mucositis fue cronograma-dependiente y se produjeron con mayor frecuencia en la infusión de 24 horas que en aquélla de 3 horas de duración. Como consecuencia de la continua observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se recibieron muy pocos informes de obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis, colitis isquémica y deshidratación. No obstante la co-administración de G-CSF, en muy pocas oportunidades se presentaron informes avalando la enterocolitis neutropénica (tifilitis), en el caso de aquellos pacientes que fueron tratados tanto sólo a base de Paclitaxel, como en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.
Otros Efectos Adversos Clínicos: Se observó alopecia en el 87% de los pacientes. Se percibieron cambios cutáneos temporarios, producto de las reacciones de hipersensibilidad por la administración de Paclitaxel. Por el contrario, no llegó a advertirse ninguna otra clase de toxicidad cutánea. Fueron escasos los cambios que se notaron en las uñas (cambios en la pigmentación o decoloración en la capa de la uña – solo 2%). Se reportó edema en 21% de todos los pacientes (17% de aquéllos sin edema registrado en los valores de la línea de base); sólo un 1% evidenció edema severo, y ninguno de estos pacientes debió experimentar una discontinuación del tratamiento. Fundamentalmente, el edema resultó ser focal y estar relacionado con la enfermedad padecida. Se observó edema en 5% de todos los cursos para aquellos pacientes con línea de base normal, y no aumentó dicho porcentaje, con el paso del tiempo, a medida que iba efectuándose el estudio. Como consecuencia de la continua observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se recibieron muy pocos informes de anormalidades cutáneas relacionados con el tema de la radiación. De la misma manera, muy pocos informes de neumonitis, producto de radiación, se recibieron en el caso de los pacientes sometidos a una radioterapia concurrente.
Exposición Accidental al Producto: Por inhalación accidental del producto, se reportaron casos de disnea, dolor de pecho, ardor en los ojos, dolor de garganta y náusea. Luego de una exposición tópica, se detectaron, ardor y enrojecimiento.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad

Dificultades en materia de Fertilidad: No se ha estudiado el potencial carcinogénico ofrecido por Paclitaxel. Se ha demostrado que Paclitaxel ha resultado ser mutagénico en los sistemas de tests mamarios in vitro (se observaron aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos), e in vivo (en los tests del micronúcleo en ratones); sin embargo, este producto no induce mutagenicidad en el test de Ames y en el ensayo de la mutación del gen CHO /HGPRT. Una vez administrado en una dosis de 1 mg/kg (es decir, 6 mg/m²) por vía intravenosa, Paclitaxel produjo una baja fertilidad y toxicidad fetal en las ratas. De la misma manera, Paclitaxel demostró ser un compuesto tóxico maternal y embriotóxico en aquellos conejos que recibieron la droga en una dosis de 3 mg/kg (es decir 33 mg/m²) por vía intravenosa, durante la organogénesis (ver Advertencias).
Mujeres en etapa de lactancia: Se desconoce si la droga es excretada a través de la leche materna. Debido a que son muchas las drogas excretadas en la leche materna, y debido al potencial que puedan surgir reacciones adversas durante la etapa de lactancia, se recomienda discontinuar el amamantamiento mientras la paciente está en tratamiento bajo una terapia con Paclitaxel.
Uso pediátrico: No se ha establecido en pacientes pediátricos el grado de seguridad y efectividad ofrecido por Paclitaxel.

Dosis y vía de administración

Dosis según prescripción médica.
Nota aclaratoria: No se recomienda el contacto del concentrado no diluído con el equipo de PVC o con aquellos dispositivos que suelen utilizarse para preparar soluciones para infusiones. Para disminuir la posibilidad que el paciente quedare expuesto al contacto con el plástico del DEHP (es decir, el di-(2-etil-hexil)-Ftalato), que puede ser lixiviado a partir de las bolsas o “sets” de infusiones hechos con PVC, las soluciones diluídas de Paclitaxel deberían quedar almacenadas en botellas de vidrio, o polipropileno, o en bolsas plásticas (es decir, de polipropileno o poliolefina). Este producto debería ser administrado a través de “sets” recubiertos de polietileno.
Todos los pacientes deberían ser premedicados con anterioridad a la administración de Paclitaxel, a fin de impedir la ocurrencia de severas reacciones de hipersensibilidad. Dicha premedicación podría consistir en dexametasona, administrada en la cantidad de 20 mg, por vía oral (PO), administrada aproximadamente de 12 a 6 horas antes de suministrarse Paclitaxel, difenhidramina (o su equivalente) con una administración de ranitidina 150 mg, por vía intravenosa, de 30 a 60 minutos antes de suministrarse Paclitaxel. En el caso de aquellos pacientes con carcinoma ovárico, se ha empleado Paclitaxel en diversas dosis y según diferentes cronogramas de administración. No obstante, el régimen óptimo no ha quedado establecido aún.
Tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer ovárico: Se recomienda administrar Paclitaxel en una dosis de 135 mg/m² ó 175 mg/m², administrada por vía intravenosa en un período de 3 horas seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m² con un intervalo de 3 semanas.
Tratamiento de segunda línea del carcinoma de ovario y mama: Se recomienda administrar Paclitaxel en una dosis de 135 mg/m² ó 175 mg/m², administrada por vía intravenosa en un período de 3 horas con un intervalo de 3 semanas entre cada sesión.
Luego de la primera sesión las dosis de Paclitaxel deben ser ajustadas de acuerdo a la tolerancia de cada paciente.
Paclitaxel no debe administrarse nuevamente hasta que el recuento de neutrófilos supere los 1500 x mm³ y el número de plaquetas supere las 100.000 x mm³.
En aquellos pacientes que presenten indicios de neutropenia severa (< 500/mm³) (después de los 7 días de la aplicación), o indicios de una neuropatía periférica severa, las dosis deben reducirse en un 20% o más en las sesiones siguientes. Los cursos de administración de Paclitaxel no deberían reiterarse hasta que el recuento de neutrófilos alcance por lo menos1.500 células /mm³, mientras que el valor correspondiente al recuento de plaquetas sea de, al menos, 100.000 células /mm³. La incidencia de la neurotoxicidad y la severidad de la neutropenia aumentan con la dosis.
Precauciones en materia de preparación y administración: Paclitaxel es una droga anticancerígena citotóxica y, en tal sentido, tal como sucede con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse mucho cuidado cuando se manipula Paclitaxel.
Se recomienda el uso de guantes. Si la solución que contiene Paclitaxel entrare en contacto con la piel, lave la piel inmediatamente con abundante cantidad de agua y jabón. Con posterioridad a la exposición tópica, se observaron efectos adversos, tales como acantestesia, ardor y enrojecimiento. Si Paclitaxel entrare en contacto con la membrana mucosa, debería lavarse la membrana con abundante cantidad de agua. Luego de la inhalación del producto, se reportaron casos de disnea, dolor de pecho, ardor de ojos, dolor de garganta y náuseas.
Dada la posibilidad de extravasación, se aconseja monitorear el sitio donde se aplica la infusión, ante la posibilidad de una infiltración durante la administración de la droga (Ver PRECAUCIO- NES: Reacciones en el sitio donde se aplica la Inyección).
Preparación para la administración intravenosa: Paclitaxel debe ser diluído con anterioridad a la infusión. Paclitaxel debería ser diluído en una inyección con Cloruro de Sodio al 0,9%, ó Dextrosa al 5%, o Cloruro de Sodio 0,9 % y Dextrosa 5%, o Dextrosa 5% en solución Ringer, a una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/mL.
Estas soluciones permanecen física y químicamente estables durante 27 horas, si son conservadas a una temperatura ambiente y protegidas de la luz. Los productos correspondien- tes a estas drogas parenterales deberían inspeccionarse visualmente para verificar la presencia de partículas extrañaas o de decoloración, antes de la administración, siempre que el envase y la solución así lo permitan.
Al prepararlas, las soluciones pueden indicar enturbiamiento atribuíble al vehículo de la formulación. No se notó ninguna pérdida significativa, con posterioridad a aplicación simulada de la solución por vía intravenosa, con un tubo por un filtro “en línea” (de 0,22 micrones).
Los datos recolectados ante la presencia del plástico del DEHP (es decir, el di-(2-etil-hexil)-Fta- lato), indican que los niveles aumentan con el paso del tiempo y con la concentración cuando las soluciones son preparadas en envases de PVC. En consecuencia, el uso de envases de PVC y de “sets” de administración de PVC, no resultan recomendables. En tal sentido, las soluciones de Paclitaxel deberían ser preparadas y almacenadas en frascos de vidrio, o en recipientes de polipropileno o poliolefina. Por lo tanto, solo sets de administración que no sean de PVC, como líneas de polietileno, deben usarse.
Paclitaxel debe ser administrado a través de un filtro “en línea”, con una membrana microporosa no mayor a los 0,22 micrones. La utilización de elementos para filtros, que poseen ya incorporados tubos de entrada y salida, recubiertos de PVC, no ha resultado en una lixiviación significativa del DEHP.
Advertencias: Todos los pacientes deberían ser tratados preliminarmente con corticosteroides, difenhidramina y antagonistas H2. Aquellos pacientes que llegaron a experimentar reacciones severas de hipersensibilidad a los efectos de Paclitaxel, no deberían volver a ser administrados con esta droga a modo de estudio.
No debería emplearse la terapia de Paclitaxel en el caso de aquellos pacientes con recuentos (en la línea de base) de neutrófilos inferiores a la cantidad de 1.500 células/mm³. Durante el tratamiento deberá realizarse un monitoreo frecuente del recuento de la cantidad de células sanguíneas. Los pacientes no deberían volver a ser tratados con ciclos posteriores hasta comprobar que el recuento de neutrófilos recupera el nivel de > 1.500 células /mm³, mientras se observa que el nivel de plaquetas se recupera hasta alcanzar las > 100.000 células/mm³. Se detectaron severas anormalidades en < 1% de los pacientes que recibieron Paclitaxel hasta requerirse, en algunos casos, la introducción de un marcapasos. En este caso, de ocurrir con pacientes que recibieron Paclitaxel mediante infusión, debería administrarse la terapia adecuada y hacerse un monitoreo permanente, cuando se suministran las posteriores dosis. Al ser administrado a embarazadas, puede causar daño fetal.
Este medicamento demostró ser embrio y feto-tóxico, tanto en ratas como conejos, disminuyendo la fertilidad en ratas. Según los estudios realizados, la administración de Paclitaxel resultó en abortos, en un descenso en la cantidad de implantes y en el número de fetos vivos, y aumentó la resorción y la cantidad de muertes embrio-fetales. No se produjeron significativas alteraciones externas, esqueléticas o en el tejido suave. No se realizaron estudios en embarazadas.
Si Paclitaxel es administrado durante el embarazo, o si la paciente tomare conocimiento que está embarazada, mientras está en pleno tratamiento con esta droga, la paciente debería recibir la información acerca del riesgo potencial que ofrece este medicamento.
Aquellas mujeres tendientes a embarazarse con suma facilidad, deberían saber que no deben quedar embarazadas mientras son administradas con este producto.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

No existe ningún antídoto conocido para el tratamiento de la sobredosis de Paclitaxel. Las complicaciones primarias como consecuencia de una sobredosis de Paclitaxel, consistirían en la supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis.

Presentaciones

Frascos ampolla por 5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 25 ml (150 mg) y 50 ml (300 mg).

Recomendaciones sobre almacenamiento

Debe almacenarse en lugar seco entre 2 y 8°C siendo de esta forma estable hasta la fecha indicada en el envase. El congelamiento no afecta adversamente el producto. Después de diluido el producto es estable por 27 horas a temperatura inferior a 25ºC y en condiciones de iluminación normal de una habitación. Al momento de refrigerarse, los componentes del frasco de Paclitaxel pueden precipitarse, pero volverán a disolverse fácilmente, sin necesidad de agitar nada, cuando el frasco alcance la temperatura ambiente. La calidad del producto no se ve afectada de ninguna manera bajo estas circunstancias. No utilice el frasco conteniendo la solución si nota que ésta adquiere una tonalidad turbia o si observa un precipitado insoluble.

Leyendas de protección

Este medicamento debe ser utilizado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede ser repetido sin nueva receta médica. Mantener fuera del alcance de los niños.

Laboratorio y dirección

Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Nº 49765
Elaborado por Laboratorios IMA S.A.I.C.
Palpa 2862, C1426DPB República Argentina

Registro sanitario

Paclitaxel 30 mg: II-49793/2018
Paclitaxel 300 mg: II-49845/2018
Paclitaxel 100 mg: II-50657/2019
Paclitaxel 150 mg: II-50284/2018    

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