Forma farmacéutica y formulación
QUETIAZIC® 25 mg
Cada comprimido recubierto contiene:
Quetiapina fumarato 25 mg
Excipientes c.s.p. 1 comprimido
QUETIAZIC® 100 mg
Cada comprimido recubierto contiene:
Quetiapina fumarato 100 mg
Excipientes c.s.p. 1 comprimido
QUETIAZIC® 200 mg
Cada comprimido recubierto contiene:
Quetiapina fumarato 200 mg
Excipientes c.s.p. 1 comprimido
QUETIAZIC® 300 mg
Cada comprimido recubierto contiene:
Quetiapina fumarato 300 mg
Excipientes c.s.p. 1 comprimido
Indicaciones terapéuticas
Esquizofrenia: Quetiapina está indicada para el
tratamiento de la esquizofrenia (DSM IV) tanto en adultos como en
adolescentes (13 a 17 años).
Trastorno bipolar: Quetiapina
está indicada para el tratamiento agudo de episodios de manía asociados
al trastorno bipolar I, tanto en monoterapia como adjunto con litio o
valproato sódico (DSM IV), tanto en pacientes adultos como en
pediátricos (10 a 17 años).
Quetiapina está indicada como monoterapia
para el tratamiento agudo de episodios depresivos asociados al
trastorno bipolar (I y II) (DSM IV).
Quetiapina está indicada en el
tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar I, como adjunto al
litio o al valproato sódico (DSM IV).
Consideraciones especiales en el tratamiento de la esquizofrenia pediátrica y trastorno bipolar I:
La esquizofrenia y el trastorno bipolar tipo I pediátricos son
trastornos mentales graves, sin embargo, el diagnóstico puede ser
difícil. Para la esquizofrenia infantil, el perfil de los síntomas puede
ser variable, y para el trastorno bipolar I, los pacientes pueden tener
patrones variables de periodicidad de síntomas maníacos o mixtos. Se
recomienda que la terapia con medicamentos para la esquizofrenia
infantil y el trastorno bipolar I se inicie sólo después de que se haya
realizado una evaluación diagnóstica completa y una cuidadosa
consideración y atención de los riesgos asociados al tratamiento con
medicamentos. El tratamiento con medicamentos para la esquizofrenia
infantil y el trastorno bipolar I se indica como parte de un programa de
tratamiento total que a menudo incluye intervenciones psicológicas,
educativas y sociales.
Farmacocinética y farmacodinamia
Farmacología: La quetiapina es una droga antipsicótica perteneciente a una nueva clase química, los derivados de la dibenzotiazepina.
La
quetiapina es un antagonista de múltiples receptores de
neurotransmisores en el cerebro; serotonina 5HTIA y 5HT2 (CI50S = 1268
& 329 nM, respectivamente), histamina H1 (CI50 = 30 nM) y receptores
adrenérgicos (alfa=1) y (alfa=2) (CI50S = 1268 & 329 nM,
respectivamente).
Quetiapina no ha demostrado una apreciable afinidad
con receptores colinérgicos muscarínicos y de benzodiazepina (CI50S
> 5000 nM).
Si bien el mecanismo exacto de acción es desconocido,
se ha propuesto que la actividad antipsicótica de esta droga es mediada
a través de una combinación de antagonismo de dopamina tipo 2 (D2) y de
tipo serotonina (5-HT-2). El antagonismo en los receptores distintos a
la dopamina y 5HT2 con similares afinidades receptoras puede explicar
algunos de los demás efectos de la droga.
La somnolencia observada
con esta droga puede ser debida al antagonismo de la quetiapina sobre
los receptores H1 y el antagonismo de la quetiapina sobre los receptores
adrenérgicos (alfa 1) puede explicar la hipotensión ortostática.
Farmacocinética:
La actividad de quetiapina fumarato es debida, básicamente, a la droga
original. La farmacocinética de dosis múltiples de quetiapina es
proporcional a la dosis dentro del rango de la dosis única propuesta y
la acumulación de quetiapina es predecible con la dosis múltiple. La
eliminación de quetiapina se realiza principalmente por metabolismo
hepático con una vida media terminal promedio de alrededor de 6 horas
dentro del rango de la dosis clínica propuesta. Las concentraciones de
la dosificación estado constante pueden ser alcanzadas en el plazo de
dos días después del dosaje.
Absorción: Quetiapina fumarato se
absorbe rápidamente después de la administración oral, alcanzando
concentraciones plásmaticas pico en 1½ horas.
La biodisponibilidad es
del 100% con respecto a la solución. La biodisponibilidad de quetiapina
es poco afectada, por la administración con alimentos, estando los
valores Cmax y AUC aumentados en un 25 y 15%, respectivamente.
Distribución:
Quetiapina es ampliamente distribuida en todo el organismo con un
aparente volumen de distribución de 10 + 4 L/kg. Un 83% es combinado con
proteínas plasmáticas en concentraciones terapéuticas. In vitro,
quetiapina no afecta la combinación de warfarina o diazepam con albúmina
sérica humana. A su vez, ni la warfarina ni el diazepam alteran la
combinación con quetiapina.
Metabolismo y eliminación: Después
de única dosis oral de 14C- quetiapina, menos del 1% de la dosis
administrada se excreta como droga inalterada, indicando que la
quetiapina es altamente metabolizada. Aproximadamente el 73 y 20% de la
dosis fue recuperada en orina y materia fecal, respectivamente.
Quetiapina
es ampliamente metabolizada por el hígado. Las principales vías
metabólicas son sulfoxidación al metabolito sulfóxido y oxidación con el
metabolito del ácido original, siendo ambos metabolitos
farmacológicamente inactivos. Los estudios in vitro revelaron que la
isoenzima citocromo P450 3ª 4 está comprometida en el metabolismo de la
quetiapina en su metabolito sulfóxido principal, pero inactivo.
Edad:
La excreción oral de quetiapina estaba reducida en un 40% en pacientes
ancianos de más de 65 años en comparación con pacientes jóvenes y puede
ser necesario un ajuste de dosis.
Sexo: La farmacocinética de quetiapina no es afectada con el sexo.
Raza: No hay efectos por raza sobre la excreción oral de quetiapina.
Tabaquismo: El tabaquismo no ejerció ningún efecto sobre la excreción oral de quetiapina.
Insuficiencia renal:
Los pacientes con insuficiencia severa renal, clearance entre 10-30
ml/min/1,73 m² presentaron una excreción oral media inferior de un 25%
que los sujetos normales con clearance > 80 ml/min/1,73 m². Pero
debido a que las concentraciones de quetiapina en plasma en los sujetos
con insuficiencia renal estaban dentro del rango de concentraciones
observadas en sujetos normales que recibieron la misma dosis. El ajuste
de dosis no es necesario, por lo tanto en estos sujetos.
Insuficiencia hepática:
Los pacientes con insuficiencia hepática debido al amplio metabolismo
hepático de la droga pueden presentar niveles plasmáticos mayores por lo
que puede ser necesario un ajuste de dosis.
Contraindicaciones
Quetiapina está contraindicado en pacientes que presentan hipersensibilidad conocida a esta medicación o cualquiera de sus excipientes.
Precauciones generales
Hipotensión ortostática: Quetiapina puede inducir
hipotensión ortostática asociada con vértigo, taquicardia y en algunos
pacientes, síncope, especialmente durante el período inicial de
titulación de dosis debido probablemente a sus propiedades antagonistas
alfa-1-adrenérgicas. L a hipotensión ortostática, los mareos y el
síncope pueden ocasionar caídas.
Quetiapina debe usarse con especial
precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (historia
de infarto de miocardio o cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca
o alteraciones de la conducción), enfermedad cerebrovascular o
condiciones que predispongan al paciente a la hipotensión
(deshidratación, hipovolemia y tratamiento con medicamentos
antihipertensivos). El riesgo de hipotensión ortostática y síncope puede
ser minimizado mediante limitación de la dosis inicial a 25mg 2 veces
por día. Si se produce hipotensión durante la titulación la dosis
"objetivo", lo adecuado será un retorno a la dosis previa.
Aumento de la presión arterial en niños y adolescentes:
En ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con
esquizofrenia (6 semanas de duración) o trastorno bipolar (3 semanas de
duración), la incidencia de los aumentos en cualquier momento de la
presión arterial sistólica (≥ 20 mmHg) fue de 15,2% (51/335) para
quetiapina y 5,5% (9/163) para placebo, la incidencia de los aumentos en
cualquier momento de la presión arterial diastólica (≥ 10 mm Hg) fue de
40,6% (136/335) para quetiapina y 24,5% (40/163) para placebo. En la
semana 26 de un ensayo clínico abierto, un niño con antecedentes de
hipertensión sufrió una crisis hipertensiva. La presión arterial en
niños y adolescentes deben ser medida al principio de, y periódicamente
durante el tratamiento.
Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis:
En ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización, se han
reportado eventos de leucopenia/neutropenia temporalmente relacionados
con antipsicóticos atípicos, incluyendo quetiapina. También han sido
reportados casos de agranulocitosis (incluyendo casos fatales).
Los posibles factores de riesgo para su desarrollo incluyen:
Leucopenia/neutropenia preexistentes, bajo conteo de glóbulos blancos
(leucocitos) e historia de empleo de drogas inductoras de leucopenia/
neutropenia. Los pacientes con un recuento bajo preexistente de glóbulos
blancos o un historial de leucopenia/neutropenia inducida por drogas
deben realizar un conteo sanguíneo completo y monitorizarse con
frecuencia durante los primeros meses de la terapia y deberían suspender
el empleo de quetiapina ante el primer signo de disminución de
leucocitos en ausencia de otros factores causales.
Los pacientes con
neutropenia deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar
síntomas como fiebre u otros signos de infección y deben ser tratados de
inmediato si se producen. Los pacientes con neutropenia severa
(recuento absoluto de neutrófilos < 1000/mm³) debe dejar de recibir
quetiapina y deben ser controlados con hemogramas hasta su recuperación.
Cataratas:
Se observó el desarrollo de cataratas en asociación con el tratamiento
con quetiapina en estudios crónicos realizados en perros. Si bien se han
observado cambios del cristalino en pacientes con tratamiento a largo
plazo con quetiapina, pero no se ha establecido una relación causal con
el uso de la misma. No obstante no puede excluirse por ahora la
posibilidad de alteraciones. Por ello el examen del cristalino por
métodos adecuados para el diagnóstico de formación de cataratas, tales
como el examen con lámpara de hendidura u otros métodos sensibles
apropiados, es recomendado al iniciarse el tratamiento o al poco tiempo
después y con intervalos de 6 meses durante el tratamiento crónico.
Convulsiones:
Durante los ensayos clínicos ocurrieron convulsiones en algunos de los
pacientes tratados con quetiapina. Como con otros antipsicóticos,
quetiapina debe ser empleada con cautela en pacientes con historias de
convulsiones o con condiciones que potencialmente aminoran el umbral de
convulsión, ejemplo enfermedad de Alzheimer. Las condiciones que reducen
el umbral de convulsión pueden ser más prevalentes en la población de
65 años o mayores.
Hipotiroidismo: Los ensayos clínicos con
quetiapina en adultos demostraron una reducción relacionada con la dosis
de tiroxina total y libre (T4) de aproximadamente el 20% esta
alteración se hacía aparente muy al inicio del tratamiento y se mantenía
sin adaptación o progresión durante las terapias crónicas. Por lo
general estos cambios no tienen significado clínico y la TSH estaba
inalterada en la mayoría de los pacientes, aunque en el 0,4% (10/2386)
de los pacientes con quetiapina experimentaron aumentos de TSH.
En
ensayos clínicos controlados con placebo en niños y adolescentes con
esquizofrenia (6 semanas de duración) o trastorno bipolar (3 semanas de
duración), la incidencia de los cambios en los valores de la función
tiroidea con potencial importancia clínica en cualquier momento, para
los pacientes tratados con quetiapina y placebo el aumento de TSH fue de
2,9% (8/280) frente a 0,7% (1/138), respectivamente, y la disminución
de tiroxina total fue de 2,8% (8/289) frente a 0% (0/145,
respectivamente). De los pacientes tratados con quetiapina y niveles
elevados de TSH, 1 presentaba simultáneamente bajo nivel de T4 libre al
final del tratamiento.
Hiperprolactinemia: Durante los ensayos
clínicos en adultos tratados con quetiapina, la incidencia de cambios
en los niveles de prolactina en un valor clínico significativo, ocurrió
en el 3,6% (158/4416) de los pacientes tratados con quetiapina en
comparación con el 2,6% (51/1968) en el grupo placebo.
En ensayos
controlados con placebo en niños y adolescentes con trastorno bipolar (3
semanas de duración) o esquizofrenia (6 semanas de duración), la
incidencia de cambios en los niveles de prolactina en un valor
clínicamente significativa (> 20 mg/L en hombres y > 26 mg/L en
mujeres en cualquier momento) fue de 13,4% (18/134) en el grupo tratado
con quetiapina en comparación con el 4% (3/75) en el grupo tratado con
placebo en hombres y 8,7% (9/104) versus 0% (0 / 39) respectivamente en
las mujeres.
Al igual que otras drogas que antagonizan los receptores
de dopamina D2, quetiapina eleva los niveles de prolactina en algunos
pacientes y la elevación puede persistir durante la administración
crónica. La hiperprolactinemia, independientemente de la etiología,
puede suprimir la GnRH hipotalámica, resultando en la reducción de la
secreción de gonadotrofina pituitaria. Esto, a su vez, puede inhibir la
función reproductora al alterar la esteroidogénesis gonadal, tanto en
pacientes mujeres como en hombres.
Síntomas como: galactorrea,
amenorrea, ginecomastia e impotencia han sido reportados en pacientes
tratados con compuestos elevar la prolactina. La hiperprolactinemia de
larga data cuando se asocia con hipogonadismo puede conducir a la
disminución de la densidad ósea tanto en sujetos femeninos como
masculinos.
Experimentos de cultivo de tejidos indican que
aproximadamente un tercio de los cánceres de mama humanos son
dependientes de prolactina in vitro, un factor de importancia potencial
si la prescripción de estos fármacos se considera en un paciente con
cáncer de mama detectado previamente. Como es común con los compuestos
que aumentan la liberación de prolactina, en estudios de
carcinogenicidad realizados en ratones y ratas se observaron tumores de
la glándula mamaria y cáncer de células de islote pancreático
(adenocarcinomas de mama, hipófisis y adenomas del páncreas). Ni los
estudios clínicos ni los estudios epidemiológicos realizados hasta la
fecha han mostrado una asociación entre la administración crónica de
esta clase de drogas y carcinogénesis en humanos, pero la evidencia
disponible es demasiado limitada para ser concluyente.
Aumentos de transaminasas: Se ha demostrado elevaciones asintomáticas, transitorias y reversibles de transaminasas en suero (primariamente ALT).
Estos
aumentos de enzimas hepáticas ocurrieron, habitualmente, en el plazo de
las primeras tres semanas del tratamiento con la droga y rápidamente
volvieron a los niveles de pre-estudio con la continuación del
tratamiento con quetiapina.
Alteraciones de la esfera cognitiva y motora:
Comunmente se informó sobre la producción de somnolencia que es un
efecto adverso en pacientes tratados con quetiapina, especialmente
durante el período de 3-5 días de titulación de la dosis inicial. Dado
que quetiapina tiene potencial para afectar el juicio, ideación o
habilidades motoras, los pacientes deben ser advertidos sobre la
realización de actividades que requieran alerta mental, tal como manejar
vehículos u operar maquinarias hasta que estén razonablemente seguros
que la terapia con quetiapina no los afecta en sentido adverso. La
somnolencia puede derivar en caídas.
Priapismo: Se ha
informado sobre un caso de priapismo en un paciente medicado con
quetiapina previo a su introducción al mercado. Debido a que las drogas
bloqueantes alfa adrenérgicas pueden producir priapismo es posible que
por este efecto la quetiapina pueda producirlo. El priapismo sevro puede
requerir intervención quirúrgica.
Regulación de la temperatura corporal:
Si bien no esta determinado que quetiapina puede impedir la capacidad
de reducir la temperatura corporal. Se aconseja ser cauteloso cuando se
receta quetiapina en pacientes que experimentan condiciones que pueden
contribuir a un aumento de la temperatura corporal central, es decir,
mediante ejercitación persistente, exposición a calor extremo, recepción
de medicación concomitante con actividad anticolinérgica, o estando
sometido a deshidratación.
Disfagia: Síntomas como
dismotilidad esofágica y aspiración han sido asociados con el uso de
drogas antipsicóticas. La neumonía por aspiración es una causa frecuente
de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular
aquellos con Alzheimer avanzado. Quetiapina y otras drogas
antipsicóticas deben ser usadas cautelosamente en pacientes con riesgo
de neumonía por aspiración.
Suicidio: La posibilidad de un
intento suicida es inherente a estos trastornos psiquiátricos y la
estrecha supervisión de los pacientes con alto riesgo ha de acompañar la
terapia con la droga. La prescripción de quetiapina debe ser hecha con
la menor cantidad posible de comprimidos necesarios para el buen manejo
del paciente, a fin de reducir el riesgo de sobredosis.
Uso en pacientes con enfermedades concomitantes: La experiencia clínica con quetiapina en pacientes con ciertas enfermedades sistémicas concomitantes es limitada.
Quetiapina
no ha sido evaluada o utilizada de forma apreciable en los pacientes
con antecedentes recientes de infarto de miocardio o enfermedad cardiaca
inestable. Los pacientes con estos diagnósticos fueron excluidos de los
estudios previos a la comercialización clínica. Debido al riesgo de
hipotensión ortostática con quetiapina, se debe tener precaución en
pacientes cardíacos.
En los ensayos clínicos, quetiapina no se asoció
con un aumento persistente en los intervalos QT absolutos. Sin embargo,
en la experiencia post-comercialización se reportaron casos de
prolongación del intervalo QT en los pacientes con sobredosis de
quetiapina, en pacientes con enfermedades concomitantes, y en pacientes
que tomaban otros fármacos que produjeran un desequilibrio electrolítico
o aumentar el intervalo QT. Se debe tener precaución cuando se
prescriba quetiapina en pacientes con enfermedad cardiovascular o
antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT. También se
debe tener precaución cuando se prescriba quetiapina junto con
medicamentos que causan un desequilibrio electrolítico o aumenten el
intervalo QT o concomitante con neurolépticos, especialmente para los
pacientes con mayor riesgo de prolongación del intervalo QT, es decir,
los ancianos, los pacientes con síndrome congénito de QT prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o
hipomagnesemia.
Retiro de la droga: Se han descripto síntomas
de abstinencia aguda, tales como insomnio, náuseas y vómitos después de
la interrupción brusca de los fármacos antipsicóticos atípicos,
incluyendo quetiapina. En ensayos clinicos de corto plazo con quetiapina
de liberción prolongada controlados con placebo que incluían una fase
de interrupción, se evaluaron los síntomas de la misma. La incidencia
global de pacientes que experimentaron uno o más síntomas de retirada
tras la interrupción brusca fue de 12,1% (241/1993) para quetiapina de
liberación prolongada y 6,7% (71/1065) para el placebo. La incidencia de
los eventos adversos individuales (es decir, insomnio, náuseas, dolor
de cabeza, diarrea, vómitos, mareos e irritabilidad) no superó el 5,3%
en cualquier grupo de tratamiento y generalmente se resolvieron después
de una semana post-interrupción. Se aconseja la retirada gradual de las
dosis del producto.
Advertencias:
Psicosis: Los
pacientes añosos con demencia relacionada a psicosis que son tratados
con antipsicoticos atípicos presentan un aumento del riesgo de muerte
entre 1,6 y 1,7% mayor comparado con el que se observa en los pacientes
tratados con placebo.
Por lo tanto quetiapina no se encuentra indicada para el tratamiento de la demencia relacionada con psicosis.
Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio:
Los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD, por sus siglas en
inglés), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un
empeoramiento de su depresión y/o la aparición de pensamientos y
conducta suicida (tendencia suicida) o cambios inusuales en el
comportamiento, ya sea que estén tomando medicamentos antidepresivos o
no, y este riesgo puede persistir hasta que haya una remisión
significativa. Ha habido una preocupación de largos años acerca de que
los antidepresivos pueden inducir el empeoramiento de la depresión y la
aparición de una tendencia suicida en determinados pacientes.
Los
análisis combinados de ensayos controlados con placebo a corto plazo de
fármacos antidepresivos (ISRS y otros) demostraron que estos fármacos
aumentan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (tendencia
suicida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años de
edad) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos
psiquiátricos.
Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento en
el riesgo de suicidio asociado a antidepresivos en comparación con
placebo en adultos más allá de los 24 años y hubo una reducción del
riesgo con antidepresivos en comparación con el placebo en adultos
mayores de 65 años.
Los antidepresivos incrementaron el riesgo de
pensamiento y conducta suicida (tendencia suicida) en estudios de corto
plazo en niños y adolescentes con trastorno depresivo grave (MDD) y
otros trastornos psiquiátricos.
Los análisis combinados de estudios
de corto plazo controlados con placebo de 9 fármacos antidepresivos
(ISRS y otros) en niños y adolescentes con MDD, OCD (trastorno obsesivo
compulsivo), u otros trastornos psiquiátricos (un total de 24 estudios
con más de 4400 pacientes) han revelado un mayor riesgo de eventos
adversos que representan comportamiento o pensamiento suicida (tendencia
suicida) durante los primeros meses de tratamiento en aquellos que
recibían antidepresivos.
El riesgo promedio de tales eventos en
pacientes que recibían antidepresivos fue del 4%, dos veces el riesgo
con placebo, que fue del 2%. Hubo una variación considerable en el
riesgo entre los fármacos, pero también una tendencia al aumento para
casi todos los fármacos estudiados. El riesgo de tendencia suicida se
observó más firmemente en los estudios de MDD, pero hubo también señales
de riesgo en algunos estudios de otras indicaciones psiquiátricas
(trastorno obsesivo compulsivo y trastorno de ansiedad social). No
ocurrió ningún suicidio en ninguno de estos estudios. Se desconoce si el
riesgo de tendencia suicida en pacientes pediátricos se extiende al uso
a largo plazo, es decir, después de varios meses. También se desconoce
si el riesgo de tendencia suicida se extiende a los adultos.
Se debe
observar de cerca a todos los pacientes tratados con antidepresivos para
cualquier indicación, en cuanto al empeoramiento clínico, la tendencia
suicida, y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante
los meses iniciales de un tratamiento con un fármaco, o en los momentos
de cambios de dosis, ya sean aumentos o disminuciones.
Los
siguientes síntomas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio,
irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia
(inquietud psicomotora), hipomanía, y manía, han sido informados en
pacientes adultos y psiquiátricos tratados con antidepresivos por
trastorno depresivo grave como también por otras indicaciones, tanto
psiquiátricas como no psiquiátricas. Aunque no se ha establecido una
vinculación causal entre la aparición de tales síntomas y el
empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas,
existe la preocupación de que tales síntomas puedan ser precursores de
la aparición de la tendencia suicida.
Se debe considerar el cambio
del régimen terapéutico, incluyendo posiblemente la discontinuación del
medicamento, en los pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o
que están experimentando la aparición de una tendencia suicida o
síntomas que podrían ser precursores de un empeoramiento de la depresión
o de tendencia suicida, particularmente si estos síntomas son severos,
abruptos en su aparición, o no eran parte de los síntomas de
presentación del paciente.
Si se ha tomado la decisión de
discontinuar el tratamiento, se debe ir disminuyendo el medicamento, tan
rápido como sea posible, pero sabiendo que la discontinuación abrupta
puede estar asociada a determinados síntomas.
Las familias y los
cuidadores de los pacientes pediátricos que son tratados con
antidepresivos por trastorno depresivo grave u otras indicaciones, tanto
psiquiátricas como no psiquiátricas, deben ser alertados acerca de la
necesidad de controlar a los pacientes respecto a la aparición de
agitación, irritabilidad, cambios inusuales en la conducta, y de los
otros síntomas descriptos anteriormente, así como la aparición de
tendencia suicida, y de informar tales síntomas inmediatamente a los
profesionales de la salud. El control debe incluir una observación
diaria por parte de los familiares y cuidadores.
Las prescripciones
deben ser realizadas por la menor cantidad de comprimidos compatible con
un buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis.
También se debe informar de forma similar a los familiares y cuidadores
de los adultos tratados por depresión.
Selección de pacientes con trastorno bipolar:
Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial del
trastorno bipolar. En general se cree (aunque no esté establecido en
ensayos controlados) que el tratamiento de tal episodio con un
antidepresivo solo puede aumentar la probabilidad de precipitación de un
episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno bipolar.
Sin embargo, si alguno de los síntomas descritos anteriormente
representa tal conversión es desconocido. Sin embargo, antes de iniciar
el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas
depresivos deben ser examinados adecuadamente para determinar si están
en riesgo de padecer trastorno bipolar, esta evaluación debe incluir una
historia psiquiátrica detallada, incluyendo antecedentes familiares de
suicidio, trastorno bipolar y depresión . Cabe señalar que quetiapina
está aprobada para uso en el tratamiento de la depresión bipolar del
adulto.
Síndrome neuroléptico maligno (SNM): Es un complejo
sintomático fatal que se puede presentar en asociación con la
administración de drogas psicóticas. Las manifestaciones clínicas de SNM
son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia
de inestabilidad autonómica (pulso irregular o de la presión sanguínea,
taquicardia, diaforesis y disrritmia cardíaca).
Otros signos adicionales pueden incluir CPK elevada, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda.
La
evaluación clínica de pacientes con este síndrome es complicada. Para
llegar a un diagnóstico, es importante excluir casos en los que la
presentación clínica incluye tanto enfermedad médica seria (es decir,
neumonía, infección sistémica, etc.) y signos y síntomas
extrapiramidales (SEP) no tratados o inadecuadadmente tratados. Otras
consideraciones importantes en los diferentes diagnósticos diferenciales
incluyen toxicidad anticolinérgica central, golpe de calor, fiebre por
drogas, y patología primaria del sistema nervioso central (SNC).
El manejo del SNM debe incluir:
1) Discontinuación inmediata de drogas antipsicóticas y otras drogas no
esenciales para la terapia concurrente; 2) Tratamiento sintomático
intensivo y monitoreo médico; 3) Tratamiento de cualquier problema
médico serio concominante para el que se disponga de tratatamientos
específicos. No existe un protocolo establecido para el tratamiento del
SNM.
Si un paciente requiriera tratamiento antipsicótico después de
la recuperación del SNM, la potencial reintroducción de la terapia con
medicamentos debe ser cuidadosamente considerada. El paciente debe ser
cuidadosamente monitoreado debido a que se han reportado recurrencias
del SNM.
Hiperglucemia y diabetes mellitus: Se ha informado
hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada a cetoacidosis o coma
hiperosmolar o muerte, en pacientes tratados con antipsicóticos
atípicos, incluyendo Quetiapina. La evaluación de la relación entre el
uso de antipsicóticos atípicos y anormalidades en la glucosa se complica
por la posibilidad de un mayor riesgo de diabetes mellitus en pacientes
con esquizofrenia y la creciente incidencia de diabetes mellitus en la
población general. Dados estos factores de confusión, la relación entre
el uso de antipsicóticos atípicos y los eventos adversos relacionados
con hiperglucemia no se comprende por completo. Sin embargo, los
estudios epidemiológicos indican un mayor riesgo de eventos adversos
relacionados con hiperglucemia emergentes del tratamiento en pacientes
tratados con antipsicóticos atípicos. No están disponibles las
estimaciones precisas del riesgo por eventos adversos relacionados con
hiperglucemia en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos.
Los
pacientes con un diagnóstico establecido de diabetes mellitus que están
comenzando tramiento con antipsicóticos atípicos deben ser monitoreados
de forma regular en cuanto al empeoramiento del control de la glucemia.
Los pacientes con factores de riesgo para diabetes mellitus (por ej.,
obesidad, antecedentes familiares de diabetes) que están empezando el
tratamiento con antipsicóticos atípicos deben someterse a un análisis de
glucemia en ayunas al comienzo del tratamiento y de forma periódica
durante el mismo. Todo paciente tratado con antipsicóticos atípicos debe
ser monitoreado en cuanto a síntomas de hiperglucemia incluyendo
polidipsia, poliuria, polifagia, y debilidad. Los pacientes que
manifiestan síntomas de hiperglucemia durante el tratamiento con
antipsicóticos atípicos deben realizarse análisis de glucemia en ayunas.
En algunos casos, la hiperglucemia se ha resuelto al discontinuar el
antipsicótico atípico; no obstante, algunos pacientes necesitaron
continuar con un tratamiento antidiabético a pesar de la discontinuación
del fármaco bajo sospecha.
Hiperlipidemia: Se han observado
alteraciones de los lípidos (colesterol total, triglicéridos, LDL y HDL)
con el uso de quetiapina. Se recomienda la monitorización clínica,
incluyendo los valores basales y evaluaciones periódicas de los lípidos
en pacientes tratados con quetiapina.
Aumento de peso: Se han
observado aumento de peso en los ensayos clínicos. Los pacientes que
recibieron quetiapina deberán someterse a controles regulares de peso.
En el tratamiento de pacientes pediátricos con quetiapina para cualquier
indicación, el aumento de peso debe considerarse si es el que se espera
en relación al crecimiento normal.
Discinesia tardía: Este
síndrome, constituido por movimientos individuales involuntarios y
disquineticos potencialmente irreversibles, puede desarrollarse en
pacientes tratados con drogas antipsicóticas. Si bien el cuadro se
presenta preferentemente en ancianos y especialmente en mujeres. No hay
signos que posibiliten detectar cuales serán los pacientes que
desarrollaran el síndrome.
Se cree que el riesgo de desarrollar
discinesia tardía y la probabilidad de hacerse irreversible aumenta con
la duración del tratamiento y la dosis total acumulada de drogas
antipsicóticas administradas al paciente. Sin embargo el síndrome
también puede aparecer, si bien con mucho menos frecuencia, después de
breves períodos de tratamiento con dosis bajas.
No hay un tratamiento
conocido para el síndrome, si bien el mismo puede remitir, en forma
parcial o completa, si se discontinúa el tratamiento antipsicótico. Al
suprimir el tratamiento pueden surgir síntomas de la enfermedad
subyacente. El efecto que la supresión sintomática posee sobre el curso a
largo plazo del síndrome es desconocido.
Quetiapina debe ser
prescripta de forma que presente la mayor probabilidad de reducir al
mínimo la ocurrencia de discinesia tardía. El tratamiento antipsicótico
crónico debe ser reservado por lo general para pacientes que parecen
afectados de una enfermedad crónica que (1) se sabe responde a drogas
antipsicóticas y (2) para los cuales no existen tratamientos
alternativos, igualmente efectivos, pero potencialmente menos lesivos.
En pacientes que requieren tratamiento crónico, se debe buscar la dosis
más pequeña y la menor duración de tratamiento que produzca una
respuesta clínica sastifactoria. La necesidad de un tratamiento continuo
debe ser nuevamente determinado periódicamente.
Si en un paciente
que se encuentra recibiendo terapia con quetiapina aparecieran signos y
síntomas de discinesia tardía, debe ser considerada la interrupción del
tratamiento. Sin embargo, algunos pacientes pueden requerir tratamiento
con quetiapina a pesar de la presencia del síndrome.
Este medicamento
contiene como excipiente almidón 12,00 mg. Los enfermos celíacos deben
consultar con su médico antes de utilizarlo.
Pediatría: En
general, las reacciones adversas observadas en los niños y adolescentes
durante los ensayos clínicos fueron similares a los de la población
adulta con pocas excepciones. El aumento de la presión arterial
sistólica y diastólica se produjo en niños y adolescentes y no se
produjo en los adultos. La hipotensión ortostática se produjo con más
frecuencia en adultos (4-7%) en comparación con los niños y adolescentes
(< 1%).
Esquizofrenia: La eficacia y seguridad de
quetiapina en el tratamiento de la esquizofrenia en adolescentes de 13 a
17 años se demostró en un estudio de 6 semanas de duración, doble
ciego, controlado con placebo.
La seguridad y eficacia de quetiapina
en pacientes pediátricos menores de 13 años de edad con esquizofrenia no
se han establecido.
Mantenimiento: La seguridad y eficacia de
quetiapina en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar no
se ha establecido en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad.
La seguridad y la eficacia de quetiapina en el tratamiento de
mantenimiento de la esquizofrenia no se ha establecido en cualquier
población de pacientes, incluyendo pacientes pediátricos.
Episodio maníaco del trastorno bipolar:
La eficacia y seguridad de quetiapina en el tratamiento de la manía en
niños y adolescentes de 10 a 17 años con trastorno bipolar se demostró
en un ensayo clínico de 3 semanas de duración, doble ciego, controlado
con placebo.
La seguridad y eficacia de quetiapina en pacientes
pediátricos menores de 10 años de edad con trastorno bipolar no se han
establecido.
Episodio depresivo del trastorno bipolar: La
seguridad y eficacia de quetiapina en pacientes pediátricos menores de
18 años de edad con depresión bipolar no se han establecido.
Algunas
diferencias en la farmacocinética de quetiapina se observaron entre los
niños, adolescentes (10 a 17 años de edad) y adultos. Cuando se ajustó
por peso, las AUC y la Cmax de quetiapina fueron del 41% y 39% menores,
respectivamente, en los niños, niñas y adolescentes en comparación con
los adultos. La farmacocinética del metabolito activo norquetiapina, fue
similar entre los niños/adolescentes y adultos después de ajustar la
dosis de acuerdo al peso.
Geriatría: De los aproximadamente
3.700 pacientes que se estudiaron en ensayos clínicos con quetiapina, el
7% (232) tenían 65 años de edad o más. En general, no hubo diferencias
de tolerabilidad de quetiapina en los ancianos en comparación con los
adultos más jóvenes. Sin embargo, la presencia de factores que pueden
disminuir el aclaración o aumentar la respuesta farmacodinámica de
quetiapina, o causar peor tolerancia al ortostatismo, debería llevar a
la consideración de una dosis inicial más baja, menor titulación, y una
monitorización cuidadosa durante el período inicial de la dosificación
en ancianos. El aclaramiento plasmático medio de quetiapina se redujo en
un 30% a 50% en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes
más jóvenes.
Restricciones en el embarazo y la lactancia
Embarazo: Las pacientes deben avisar a su médico si se encuentran embarazadas o intentan embarazarse durante el tratamiento.
Categoría C de la FDA.
El
potencial teratogénico de la quetiapina ha sido estudiado en ratas
Wistar y en Conejos Dutch Belted durante el período de organogénesis. No
se detectó evidencia teratogénica en ratas a dosis de 25 a 200 mg/kg o a
0.3 a 2.4 veces la dosis humana máxima en una base mg/m² o en conejos
en 25 a 100 mg/kg o a 0.6 a 2.4 veces la dosis humana máxima en la
proporción mg/m². No se presentaron sin embargo, evidencias de una
toxicidad embrio/fetal. Se detectaron demoras en la osificación ósea en
los fetos de las ratas a dosis de 50 y 200 mg/kg (0.6 y 2.4 veces la
dosis humana máxima en la proporción mg/m²) y en conejos a 50 y 100
mg/kg (1.2 y 2.4 veces la dosis humana máxima en la proporción mg/m²
para ambas especies).
La evidencia de toxicidad materna (por ejemplo
una disminución en el peso corporal y/o el deceso) fue observado a altas
dosis en un estudio en ratas y en todas las dosis en los estudios en
conejos.
En un estudio reproductivo peripostnatal en ratas, no se
observaron efectos relacionados con las drogas a dosis de 1,10 y 20
mg/kg o 0.01, 0.12 y 0.24 veces la dosis máxima humana en la proporción
mg/m². Sin embargo, en un estudio preliminar pre-post natal, se
encontraron incrementos en las muertes fetales o de recién nacidos y
disminuciones en el peso medio de las crías a 150 mg/kg, o 2.3 veces la
dosis máxima humana en la proporción mg/m².
No existen estudios
adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, y las mujeres
embarazadas deben ser administradas quetiapina únicamente si el
beneficio potencial justifica el riesgo potencial al feto.
Trabajo de parto y parto: Se desconoce cual es el efecto de quetiapina sobre el trabajo de parto y el parto en humanos.
Lactancia:
Quetiapina fue excretado en la leche de los animales tratados durante
la lactancia. No se sabe si quetiapina se excreta en la leche humana. Se
recomienda que las mujeres que se encuentren siendo administradas con
quetiapina no den de mamar.
Reacciones secundarias y adversas
Adultos: La siguiente información se deriva de una base de datos de
ensayos clínicos con quetiapina que incluyeron más de 4300 pacientes.
Esta base de datos incluye 698 pacientes expuestos a quetiapina para el
tratamiento de la depresión bipolar, 405 pacientes expuestos a
quetiapina para el tratamiento de la manía aguda bipolar (monoterapia y
terapia adjunta), 646 pacientes expuestos a quetiapina para el
tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar como terapia adjunta y
aproximadamente 2600 pacientes y/o sujetos normales expuestos a 1 o más
dosis de quetiapina para el tratamiento de la esquizofrenia.
Las
frecuencias declaradas de reacciones adversas representan la proporción
de personas que, al menos una vez, presentaron una reacción adversa al
tratamiento del tipo listada. Una reacción fue considerada como
relacionada al tratamiento si se produjo por primera vez o empeoró
mientras el paciente recibía terapia.
Incidencia de reacciones
adversas en ensayos a corto plazo, controlados con placebo en adultos:
Reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento en
ensayos controlados con placebo a corto plazo:
Esquizofrenia: En
general, hubo poca diferencia en la incidencia de reacciones adversas
debidas a la interrupción del tratamiento (4% con quetiapina frente a 3%
con placebo) en un conjunto de ensayos controlados. Sin embargo,
suspensiones debidas a somnolencia (0,8% con quetiapina versus 0% con
placebo) e hipotensión (0,4% con quetiapina versus 0% con placebo )
fueron consideradas como relacionadas a las drogas.
Trastorno bipolar:
Manía:
En general, las suspensiones debidas a reacciones adversas fueron 5,7%
para quetiapina frente al 5,1% para placebo en monoterapia y 3,6% para
quetiapina vs 5,9% para placebo en terapia concomitante.
Depresión:
En general, las suspensiones debidas a reacciones adversas fueron 12,3%
para quetiapina 300 mg vs 19,0% para quetiapina 600 mg y 5,2% para
placebo.
Reacciones adversas comúnmente observadas en ensayos controlados con placebo a corto plazo:
En
la terapia aguda de la esquizofrenia (hasta 6 semanas) y estudios con
pacientes maníacos con trastorno bipolar (hasta 12 semanas), las
reacciones adversas más comúnmente observadas asociadas con el uso de
quetiapina en monoterapia (incidencia del 5% o mayor) y al menos dos
veces más frecuentes que con placebo fueron: somnolencia (18%), mareos
(11%), boca seca (9%), constipación (8%), aumento de ALT (5%), ganancia
de peso (5%) y dispepsia (5%).
Reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia de 1% o más en ensayos controlados con placebo a corto plazo:
Las
cifras citadas, proporcionan una base para estimar la contribución
relativa las drogas y otros factores relacionados a la incidencia de
efectos secundarios en la población estudiada.
La siguiente tabla
enumera la incidencia, en porcentajes, de reacciones adversas que
ocurrieron durante la terapia aguda de la esquizofrenia (hasta 6
semanas) y de los episodios maníacos del trastorno bipolar (hasta 12
semanas) en 1% o más de los pacientes tratados con quetiapina (dosis que
oscilaron entre 75 a 800 mg/día) donde la incidencia en los pacientes
tratados con quetiapina fue mayor que la incidencia en los pacientes
tratados con placebo.
Incidencia de reacciones adversas relacionadas
al tratamiento de la esquizofrenia y la manía en el trastorno bipolar
(monoterapia) durante 3 a 12 semanas en ensayos clínicos controlados con
placebo1:
| Sistema u órgano | Quetiapina (n=719) | Placebo (n=404) |
| Generales | ||
| Cefalea | 21% | 14% |
| Dolor | 7% | 5% |
| Astenia | 5% | 3% |
| Dolor abdominal | 4% | 1% |
| Dolor de espalda | 3% | 1% |
| Fiebre | 2% | 1% |
| Sistema cardiovascular | ||
| Hipotensión postural | 4% | 1 % |
| Taquicardia | 6 % | 4 % |
| Sistema digestivo | ||
| Constipación | 8% | 3% |
| Sequedad de boca | 9% | 3% |
| Vómitos | 6% | 5% |
| Dispepsia | 5% | 1% |
| Gastroenteritis | 2% | 0% |
| Aumento de GGT | 1% | 0% |
| Desórdenes metábolicos y nutricionales | ||
| Aumento de peso | 5% | 1% |
| Aumento de ALT | 5% | 1% |
| Aumento de AST | 3% | 1% |
| Sistema nervioso | ||
| Agitación | 20% | 17% |
| Somnolencia | 18% | 8% |
| Mareos | 11% | 5% |
| Ansiedad | 4% | 3% |
| Sistema respiratorio | ||
| Faringitis | 4% | 3% |
| Rinitis | 3 % | 1 % |
| Piel y apéndices | ||
| Rash | 4% | 2% |
| Órganos de los sentidos | ||
| Ambliopía | 2% | 1% |
1 Las reacciones para las que la incidencia en el grupo tratado con quetiapina fue igual o menor que el placebo no se enumeran en la tabla, pero fueron los siguientes: lesiones accidentales, acatisia, dolor de pecho, aumento de la tos, depresión, diarrea, síndrome extrapiramidal, hostilidad, hipertensión, hipertonía, hipotensión, aumento del apetito, infección, insomnio, leucopenia, malestar general, náuseas, nerviosismo, parestesias, edema periférico, sudoración, temblores y pérdida de peso.
En
los estudios con pacientes maníacos con trastorno bipolar y tratamiento
conjunto agudo (hasta 3 semanas), las reacciones adversas más
comúnmente observadas asociadas con el uso de quetiapina (incidencia del
5% o mayor) y al menos dos veces más frecuentes que con placebo fueron:
somnolencia (34%), seca boca (19%), astenia (10%), constipación (10%),
dolor abdominal (7%), hipotensión postural (7%), faringitis (6%) y
ganancia de peso (6%).
La siguiente tabla enumera la incidencia, en
porcentajes, de las reacciones adversas que ocurrieron durante el
tratamiento agudo (hasta 3 semanas) de la manía en 1% o más de los
pacientes tratados con quetiapina (en dosis que oscilaron entre 100 a
800 mg/día) utilizando como terapia adjunta litio y divalproex donde la
incidencia en los pacientes tratados con quetiapina fue mayor que la
incidencia en los pacientes tratados con placebo.
Incidencia de
reacciones adversas relacionadas al tratamiento de la manía en el
trastorno bipolar (terapia combinada) durante 3 a 12 semanas en ensayos
clínicos controlados con placebo1:
| Sistema u órgano | Quetiapina (n=196) | Placebo (n=203) |
| Generales | ||
| Cefalea | 17% | 13% |
| Astenia | 10% | 4% |
| Dolor abdominal | 7% | 3% |
| Dolor de espalda | 5% | 3% |
| Alteraciones hormonales | 3% | 0% |
| Pesadez | 2% | 1% |
| Infección | 2% | 1% |
| Fiebre | 2% | 1% |
| Rigidez de cuello | 1% | 0% |
| Sistema cardiovascular | ||
| Hipotensión postural | 7% | 2% |
| Hipotensión | 3% | 1% |
| Hipertensión | 2% | 1% |
| Taquicardia | 2% | 1% |
| Hemorragia | 1% | 0% |
| Sistema digestivo | ||
| Constipación | 10% | 5% |
| Sequedad de boca | 19% | 3% |
| Dispepsia | 4% | 3% |
| Aumento del apetito | 2% | 1% |
| Flatulencias | 1% | 0% |
| Trastornos gastrointestinales | 1% | 0% |
| Trastornos endócrinos | ||
| Hipotiroidismo | 2% | 1% |
| Hemáticos y linfáticos | ||
| Linfadenopatía | 1% | 0% |
| Desórdenes metábolicos y nutricionales | ||
| Aumento de peso | 6% | 3% |
| Edema periférico | 4% | 2% |
| Músculo-esqueléticos | ||
| Fasciculaciones | 4% | 1% |
| Alteraciones articulares | 1% | 0% |
| Sistema nervioso | ||
| Agitación | 6% | 4% |
| Somnolencia | 34% | 9% |
| Mareos | 9% | 6% |
| Tremor | 8% | 7% |
| Hipertonía | 4% | 3% |
| Depresión | 3% | 2% |
| Trastornos del habla | 3% | 1% |
| Incoordinación | 2% | 1% |
| Alteración del pensamiento | 2% | 0% |
| Ansiedad | 2% | 0% |
| Ataxia | 2% | 0% |
| Sistema respiratorio | ||
| Faringitis | 6% | 3% |
| Rinitis | 4% | 2% |
| Sinusitis | 2% | 1% |
| Piel y apéndices | ||
| Sudoración | 2% | 1% |
| Órganos de los sentidos | ||
| Ambliopía | 3% | 2% |
| Trastornos auditivos | 1% | 0% |
| Otalgia | 1% | 0% |
| Urogenitales | ||
| Infección del tracto urinario | 2% | 1% |
| Galactorrea | 1% | 0% |
| Impotencia | 1% | 0% |
| Trastornos del tracto urinario | 1% | 0% |
1 Las reacciones para las que la incidencia en el grupo tratado con quetiapina fue igual o menor que el placebo no se enumeran en la tabla, pero fueron los siguientes: acatisia, diarrea, insomnio, náuseas, lesiones accidentales, dolor de pecho, edema facial, síndrome gripal, electrocardiograma anormal, vómitos, gastritis, aumento de GPT, pérdida de peso, nerviosismo, parestesia, síndrome extrapiramidal, confusión, aumento de la tos, rash e incontinencia urinaria.
En estudios de
depresión bipolar (de hasta 8 semanas de duración), las reacciones
adversas emergentes asociadas con el uso de quetiapina (incidencia del
5% o mayor) y al menos dos veces más frecuentes que con placebo fueron:
somnolencia (57%), boca seca (44%), mareos (18%), constipación (10%) y
letargo (5%).
La siguiente tabla enumera en porcentajes, la
incidencia de reacciones adversas que ocurrieron en relación al
tratamiento durante la terapia (hasta 8 semanas) de la depresión bipolar
en 1% o más de los pacientes tratados con quetiapina (en dosis de 300 y
600 mg/día), donde la incidencia en los pacientes tratados con
quetiapina fue mayor que la incidencia en los pacientes tratados con
placebo.
Incidencia de reacciones adversas relacionadas al
tratamiento de la depresión en el trastorno bipolar durante 8 semanas en
ensayos clínicos controlados con placebo1:
| Sistema u órgano | Quetiapina (n=698) | Placebo (n=347) |
| Sistema cardiovascular | ||
| Palpitaciones | 4% | 1% |
| Taquicardia | 1% | 0% |
| Sistema digestivo | ||
| Constipación | 10% | 4% |
| Sequedad de boca | 44% | 13% |
| Vómitos | 5% | 4% |
| Dispepsia | 7% | 4% |
| Reflujo gastroesofágico | 2% | 1% |
| Disfagia | 2% | 0% |
| Generales y del sitio de administración | ||
| Fatiga | 10% | 8% |
| Astenia | 2% | 1% |
| Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento | ||
| Injuria | 1% | 0% |
| Desórdenes metábolicos y nutricionales | ||
| Aumento de peso | 4% | 1% |
| Aumento del apetito | 5% | 3% |
| Músculo-esqueléticos y del tejido conectivo | ||
| Artralgia | 3% | 2% |
| Dolor en las extremidades | 2% | 1% |
| Sistema nervioso | ||
| Somnolencia2 | 57% | 15% |
| Mareos | 18% | 7% |
| Letargia | 5% | 2% |
| Acatisia | 4% | 1% |
| Trastornos extrapiramidales | 3% | 1% |
| Parestesias | 3% | 2% |
| Disartria | 3% | 0% |
| Hipersomnia | 3% | 0% |
| Tremor | 2% | 1% |
| Síndrome de las piernas inquietas | 2% | 0% |
| Trastornos del equilibrio | 2% | 1% |
| Hipoestesia | 2% | 1% |
| Distonía | 1% | 0% |
| Vértigo postural | 1% | 0% |
| Disquinesia | 1% | 0% |
| Disgeusia | 1% | 0% |
| Trastornos psiquiátricos | ||
| Irritabilidad | 3% | 1% |
| Sueños anormales | 2% | 1% |
| Estado confusional | 1% | 0% |
| Sistema respiratorio, torácico y mediastinal | ||
| Congestión nasal | 5% | 3% |
| Tos | 3% | 1 % |
| Congestión de los senos | 2% | 1% |
| Trastornos vasculares | ||
| Hipotensión ortostática | 4% | 3% |
| hipertensión | 1% | 0% |
| Órganos de los sentidos | ||
| Visión borrosa | 4% | 0% |
1
Las reacciones para las que la incidencia en el grupo tratado con
quetiapina fue igual o menor que con placebo no se enumeran en la tabla,
pero fueron los siguientes: náuseas, infección del tracto respiratorio
superior, cefalea, zumbido de oídos, diarrea, flatulencia, dolor de
muelas, malestar estomacal, dolor abdominal, fiebre, edema periférico,
bronquitis, nasofaringitis, gripe, gastroenteritis viral, sobredosis
accidental, disminución del apetito, dolor de espalda, espasmos
musculares, mialgia, calambres musculares, insomnio, ansiedad,
pesadillas, disminución de la libido, ideación suicida, polaquiuria,
disnea,. dolor faringolaríngeo, sudores nocturnos y sofocos.
2 Somnolencia combina los términos somnolencia y sedación.
Exploraciones
para interacciones sobre la base de la raza, el género y la edad no
revelaron ninguna diferencia clínicamente significativa en la aparición
de reacciones adversas sobre la base de estos factores demográficos.
Reacciones adversas dependientes de la dosis en ensayos a corto plazo, controlados con placebo:
Reacciones
adversas relacionadas con las dosis: Datos de reacciones adversas
espontáneamente generados en un estudio clínico de pacientes con
esquizofrenia que comparó cinco dosis fijas de quetiapina (75 mg, 150
mg, 300 mg, 600 mg y 750 mg/día) con placebo fueron relacionados con la
dosis administrada. Los análisis de regresión logística revelaron una
respuesta positiva de dosis (p < 0,05) para las siguientes reacciones
adversas: dispepsia, dolor abdominal y ganancia de peso.
Reacciones adversas en ensayos clínicos con quetiapina y no aparecen en otros lugares del prospecto:
También
se han reportado las siguientes reacciones adversas con quetiapina:
pesadillas, hipersensibilidad y elevaciones en suero creatinfosfocinasa
(no asociado a síndrome neuroléptico maligno).
Síntomas extrapiramidales:
Distonía:
Síntomas de distonía y contracciones anormales prolongadas de grupos
musculares, pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los
primeros días de tratamiento. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo
de los músculos del cuello, que a veces puede progresar a la opresión
en la garganta, dificultad al tragar, dificultad para respirar o
protrusión de la lengua. Mientras que estos síntomas pueden ocurrir a
dosis bajas, aparecen con más frecuencia y con mayor severidad con
medicamentos antipsicóticos de primera generación de alta potencia y en
dosis más altas. Existe un elevado riesgo de distonía aguda en los
hombres y en los grupos de edades más jóvenes.
Adultos: Datos de un
ensayo clínico comparativo de 6 semanas de duración con pacientes
esquizofrénicos que recibieron cinco dosis fijas de quetiapina (75, 150,
300, 600, 750 mg/día) demostraron la falta de síntomas extrapiramidales
relacionados al tratamiento (SEP) en relación a la dosis de quetiapina.
Se utilizaron tres métodos para medir los SEP: puntuación total (1)
Simpson-Angus (significa cambiar de línea de base) que evalúa
parkinsonismo y acatisia, (2) la incidencia de quejas espontáneas de SEP
(acatisia, aquinesia, rueda dentada, síndrome extrapiramidal,
hipertonía, hipoquinesia, rigidez del cuello y temblor) y (3) el uso de
medicamentos anticolinérgicos para tratar de SEP emergentes.
En seis
ensayos clínicos adicionales controlados con placebo (3 en pacientes con
manía aguda y 3 en pacientes con esquizofrenia) con dosis variables de
quetiapina, no hubo diferencias entre la quetiapina y placebo en
relación a la incidencia de SEP relacionada al tratamiento, según los
resultados de la evaluación de Simpson-Angus, reportes espontáneos de
SEP y el uso concomitante de medicamentos anticolinérgicos para el
tratamiento de SEP.
En dos ensayos clínicos controlados con placebo
para el tratamiento de la depresión en el trastorno bipolar con 300 mg y
600 mg de quetiapina, la incidencia de reacciones adversas
potencialmente relacionadas con SEP fue de 12% en ambos grupos de dosis y
el 6% en el grupo placebo. En estos estudios, la incidencia de las
reacciones adversas individuales (acatisia, trastornos extrapiramidales,
temblor, discinesia, distonía, inquietud, hiperactividad psicomotora,
contracciones involuntarias musculares, y rigidez muscular) fueron en
general bajos y no superaron el 4% en cualquier grupo de tratamiento.
Los
3 grupos de tratamiento fueron similares en el cambio medio de la
puntuación total en el escore SAS y BARES y la puntuación global de
evaluación al final del tratamiento. El uso concomitante de medicamentos
anticolinérgicos fue poco frecuente y similar en los tres grupos de
tratamiento.
Niños y adolescentes: La siguiente información se deriva
de una base de datos de ensayos clínicos con quetiapina que consiste de
más de 1000 pacientes pediátricos. Esta base de datos incluye 677
pacientes expuestos al uso de quetiapina para el tratamiento de la
esquizofrenia y 393 pacientes expuestos al uso de quetiapina para el
tratamiento de la manía aguda en el trastorno bipolar.
Incidencia de reacciones adversas en el corto plazo, en ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes:
Adolescentes
de 13 a 17 años de edad con esquizofrenia: Las siguientes conclusiones
se basaron en un estudio de 6 semanas controlado con placebo en el que
quetiapina se administró en dosis de 400 o 800 mg/día.
Reacciones
adversas asociadas con la discontinuación del tratamiento: La incidencia
de interrupciones debidas a reacciones adversas en los pacientes
tratados con quetiapina y tratados con placebo fue de 8,2% y 2,7%,
respectivamente. El evento adverso que provocó la interrupción en el 1% o
más de los pacientes tratados con quetiapina y con una incidencia mayor
que con placebo fue somnolencia (2,7% y 0% para el placebo).
Reacciones
adversas comunmente observadas: En el tratamiento de la esquizofrenia
(hasta 6 semanas), las reacciones adversas más comúnmente observadas
asociados con el uso de quetiapina en adolescentes (incidencia del 5% o
mayor y de por lo menos el doble que para el placebo) fueron somnolencia
(34%), mareos (12%), sequedad de boca (7%), taquicardia (7%).
La
siguiente tabla enumera la incidencia, en porcentajes, de las reacciones
adversas derivadas del uso de quetiapina que ocurrieron durante el
tratamiento de la esquizofrenia (hasta 6 semanas), en el 5% o más de los
pacientes (con dosis de 400 o 800 mg /día) donde la incidencia en
pacientes tratados con quetiapina fue al menos dos veces la incidencia
en pacientes tratados con placebo.
Los eventos adversos
potencialmente relacionados con la dosis de mayor frecuencia en el grupo
que recibió 800 mg comparado con el grupo de 400 mg incluyeron: mareos
(8,2% vs 14,9%), sequedad de boca (4,1% vs 9,5%) y taquicardia (frente a
5,5% vs 8,1%).
Incidencia de reacciones adversas emergentes del
tratamiento en un estudio clínico de 6 semanas controlado con placebo
para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes adolescentes:
| Sistema u órgano | Quetiapina (n=147) | Placebo (n=75) |
| Sistema nervioso central | ||
| Somnolencia1 | 34% | 11% |
| Mareos | 12% | 5% |
| Digestivo | ||
| Boca seca | 7% | 1% |
| Sistema cardiovascular | ||
| Taquicardia | 7% | 0% |
1 Somnolencia combina los términos somnolencia y sedación.
Niños
y adolescentes 10 a 17 años de edad con episodio maníaco del trastorno
bipolar: Las siguientes conclusiones se basaron en un estudio de 3
semanas controlado con placebo en el que quetiapina se administró en
dosis de 400 o 600 mg/día.
Reacciones adversas asociadas con la
discontinuación del tratamiento: La incidencia de interrupciones debidas
a reacciones adversas en los pacientes tratados con quetiapina y
tratados con placebo fue de 11,4% y 4,4%, respectivamente.
Las
reacciones adversas que provocaron la interrupción en el 1% o más de los
pacientes tratados con quetiapina y con una incidencia mayor que con
placebo fueron somnolencia (4,1% vs 1,1%), fatiga (2,1% vs 0),
irritabilidad (1,6% vs 0) y síncope (1% vs 0).
Reacciones adversas
comunmente observadas: En el tratamiento del episodio maníaco del
trastorno bipolar (hasta 3 semanas) las reacciones adversas más
comúnmente observadas asociadas con el uso de quetiapina en niños y
adolescentes (incidencia del 5% o mayor y por lo menos el doble que para
el placebo) fueron: somnolencia (53%), mareos (18%), fatiga (11%),
aumento del apetito (9%), náuseas (8%), vómitos (8%), taquicardia (7%),
sequedad de boca (7%), y aumento de peso (6% ).
La siguiente tabla
enumera la incidencia, en porcentajes, de las reacciones adversas
derivadas del uso que ocurrieron durante el tratamiento (hasta 3
semanas) de los episodios maníacos del trastorno bipolar en un 5% o más
de los pacientes tratados con quetiapina (dosis de 400 o 600 mg/día )
donde la incidencia en pacientes tratados con quetiapina fue al menos
dos veces la incidencia en pacientes tratados con placebo.
Los
eventos adversos que fueron potencialmente relacionados con la dosis con
mayor frecuencia en el grupo de 600 mg en comparación con el grupo de
400 mg incluyeron somnolencia (49% vs 57%), náuseas (6,3% vs 10,2%) y
taquicardia (5,3% vs 8,2 %).
Incidencia de reacciones adversas
emergentes del tratamiento en un estudio clínico de 3 semanas de
duración controlado con placebo para el tratamiento de la manía bipolar
en niños y adolescentes:
| Sistema u órgano | Quetiapina (n=193) | Placebo (n=90) |
| Sistema nervioso central | ||
| Somnolencia1 | 53% | 14% |
| Mareos | 18% | 2% |
| Fatiga | 11% | 4% |
| Metabolismo y nutrición | ||
| Aumento del apetito | 9% | 1% |
| Aumento de peso | 6% | 0% |
| Gastrointestinal | ||
| Nauseas | 8% | 4% |
| Vómitos | 8% | 3% |
| Boca seca | 7% | 0% |
| Sistema cardiovascular | ||
| Taquicardia | 7% | 0% |
1 Somnolencia combina los términos somnolencia y sedación.
Reacciones adversas en esquizofrenia y episodios maníacos del trastorno bipolar en ensayos clínicos:
Reacciones
adversas comunmente observadas: En el tratamiento agudo de la
esquizofrenia y episodios maníacos del trastorno bipolar (hasta 6
semanas en la esquizofrenia y hasta 3 semanas en la manía bipolar) las
reacciones adversas más comúnmente observados asociadas con el uso de
quetiapina en niños y adolescentes (incidencia del 5% o más y por lo
menos el doble que para placebo) fueron somnolencia (47%), mareos (15%),
fatiga (9%), aumento del apetito (8%), sequedad de boca (7%),
taquicardia (7%), y aumento de peso (5%).
La siguiente tabla enumera
la incidencia combinada de las reacciones adversas que se produjeron
durante el tratamiento agudo de los niños y adolescentes (hasta 6
semanas en la esquizofrenia y hasta 3 semanas en la manía bipolar). La
tabla incluye sólo las reacciones que se produjeron en el 1% o más de
los pacientes tratados con quetiapina (dosis de 400, 600, o 800 mg día) y
para los que la incidencia en pacientes tratados con quetiapina fue
mayor que la incidencia en pacientes tratados con placebo.
Reacciones
adversas (incidencia ≥ 1% y mayor que el placebo) en el corto plazo, en
ensayos controlados con placebo de niños y adolescentes (10 a 17 años
de edad) con manía bipolar o esquizofrenia1:
| Sistema u órgano | Quetiapina (n=340) | Placebo (n=165) |
| Sistema nervioso central | ||
| Somnolencia | 47% | 15% |
| Mareos | 15% | 4% |
| Fatiga | 9% | 4% |
| Irritabilidad | 4% | 1% |
| Temblor | 3% | 2% |
| Acatisia | 2% | 1% |
| Síncope | 2% | 0% |
| Letargo | 1% | 0% |
| Metabolismo y nutrición | ||
| Aumento del apetito | 8% | 2% |
| Aumento de peso | 5% | 1% |
| Gastrointestinal | ||
| Boca seca | 7% | 1% |
| Vómitos | 7% | 6% |
| Malestar gástrico | 2% | 1% |
| Sistema cardiovascular | ||
| Taquicardia | 8% | 0% |
| Músculo-esquelético y del tejido conectivo | ||
| Artralgia | 3% | 1% |
| Dolor de espalda | 2% | 1% |
| Rigidez muscular | 2% | 1% |
| Respiratorio, torácico y mediastinal | ||
| Congestión nasal | 3% | 2% |
| Piel y tejido subcutáneo | ||
| Acné | 2% | 1% |
| Generales y del sitio de administración | ||
| Pirexia | 2% | 1% |
| Astenia | 2% | 1% |
| Psiquiátricos | ||
| Agresividad | 2% | 1% |
| Inquietud | 1% | 0% |
| Oculares | ||
| Visión borrosa | 2% | 1% |
| Infecciones e infestaciones | ||
| Abcesos dentarios | 1% | 0% |
1 Criterios de umbral se aplica antes de redondear al entero más cercano.
Síntomas
extrapiramidales: En un ensayo de monoterapia a corto plazo controlado
con placebo en pacientes adolescentes con esquizofrenia (6 semanas de
duración), la incidencia agregada de síntomas extrapiramidales fue del
12,9% para el grupo tratado con quetiapina y 5.3% para el grupo tratado
con placebo, aunque la incidencia de los eventos adversos individuales
(acatisia, temblores, trastornos extrapiramidales, hipocinesia,
inquietud, hiperactividad psicomotora, rigidez muscular, disquinesia) no
superó el 4,1% en cualquier grupo de tratamiento.
En un ensayo de
monoterapia a corto plazo controlado con placebo en niños y adolescentes
con manía bipolar (3 semanas de duración), la incidencia agregada de
síntomas extrapiramidales fue del 3,6% para el grupo tratado con
quetiapina y 1.1% para grupo tratado con placebo.
Reacciones adversas
en un ensayo abierto a largo plazo: Las reacciones adversas notificadas
en un máximo de 26 semanas en un ensayo abierto con quetiapina en 5% o
más de los niños y adolescentes con esquizofrenia o la manía bipolar
fueron: somnolencia (30%), cefalea (19%), vómitos (11%), aumento de peso
(13%), insomnio (8%), náuseas (10%), fatiga (8%), mareo (9%), aumento
del apetito (7%), infección del tracto respiratorio superior (7%),
agitación ( 5%), taquicardia (5%) e irritabilidad (5%).
Reacciones
adversas observadas durante la evaluación previa a la comercialización
de quetiapina: Lo que sigue es una lista de reacciones adversas
derivadas del tratamiento reportadas por los pacientes tratados con
quetiapina en dosis múltiples ≥ 75 mg/día, durante cualquier fase de los
ensayos previos a la comercialización de aproximadamente 2.200
pacientes con esquizofrenia. Todas las reacciones notificadas se
incluyen, excepto las que ya figuran en las tablas o en otro lugar del
prospecto, las posibles reacciones a causa la droga consideradas como
remotas, y aquellas términos acerca de reacciones no definidos. Es
importante destacar que, a pesar de las reacciones notificadas se
produjeron durante el tratamiento con quetiapina, que no fueron
necesariamente causadas por ella.
Las reacciones son categorizados
por sistema corporal y enumerados en orden decreciente de frecuencia
según las siguientes definiciones: reacciones adversas más frecuentes
ocurren en al menos 1/100 pacientes (no sólo las ya incluidas en los
resultados tabulados de los ensayos controlados con placebo que aparecen
en este prospecto), poco frecuentes las reacciones adversas que ocurren
en 1/100 a 1/1000 pacientes; reacciones raras son aquellas que ocurren
en menos de 1/1000 pacientes.
Sistema nervioso:
Poco frecuentes:
sueños anormales, discinesia, pensamiento anormal, discinesia tardía,
vértigo, movimientos involuntarios, confusión, amnesia, psicosis,
alucinaciones, hipercinesia, libido aumentada, retención urinaria, falta
de coordinación, reacción paranoide, trastornos de la marcha,
mioclonías, delirio, reacción maníaca, apatía, ataxia,
despersonalización, estupor, bruxismo, la reacción catatónica,
hemiplejía.
Raras: afasia, síndrome de bucogloso, coreoatetosis,
delirio, labilidad emocional, euforia, disminución de la libido,
neuralgia, tartamudez, hematoma subdural.
Cuerpo en general:
Frecuente: síndrome gripal.
Poco
frecuentes: dolor de cuello, dolor pélvico, intento de suicidio,
malestar, reacción de fotosensibilidad, escalofríos, edema facial,
moniliasis.
Raras: abdomen distendido.
Sistema digestivo:
Frecuente: anorexia.
Poco
frecuentes: aumento de la salivación, aumento del apetito, aumento de
gamma glutamil transpeptidasa, gingivitis, disfagia, flatulencia,
gastroenteritis, gastritis, hemorroides, estomatitis, sed, caries
dentales, incontinencia fecal, reflujo gastroesofágico, gingivorragia,
úlceras en la boca, hemorragia rectal, edema de lengua.
Raras: glositis, hematemesis, obstrucción intestinal, melena, pancreatitis.
Sistema cardiovascular:
Poco
frecuentes: vasodilatación, intervalo QT prolongado, migraña,
bradicardia, isquemia cerebral, pulso irregular, alteraciones de la onda
T, bloqueo de rama, accidente cerebrovascular, tromboflebitis profunda,
inversión de la onda T.
Raras: angina de pecho, fibrilación
auricular, bloqueo AV de primer grado, insuficiencia cardiaca
congestiva, elevación del ST, tromboflebitis, aplanamiento de la onda T,
alteraciones del ST, el aumento de la duración del QRS.
Sistema respiratorio:
Frecuentes: aumento de la tos, disnea.
Poco frecuentes: neumonía, epistaxis, asma.
Raras: hipo, hiperventilación.
Metabólicos y nutricionales:
Poco
frecuentes: pérdida de peso, aumento de fosfatasa alcalina,
hiperlipidemia, intolerancia al alcohol, deshidratación, hiperglucemia,
aumento de creatinina, hipoglucemia.
Raras: glucosuria, gota, edema de mano, hipopotasemia, intoxicación por agua.
Piel y anexos:
Poco frecuentes: prurito, acné, eczema, dermatitis de contacto, erupción maculopapular, seborrea, úlceras en la piel.
Raras: dermatitis exfoliativa, psoriasis, decoloración de la piel.
Sistema urogenital:
Poco
frecuentes: dismenorrea, vaginitis, incontinencia urinaria,
metrorragia, impotencia, disuria, moniliasis vaginal, eyaculación
anormal, cistitis, aumento de la frecuencia urinaria, amenorrea,
lactancia femenina, leucorrea, hemorragia vaginal, vulvovaginitis,
orquitis.
Raras: ginecomastia, nocturia, poliuria, insuficiencia renal aguda.
Sentidos especiales:
Poco frecuentes: conjuntivitis, visión anormal, ojos secos, tinnitus, alteración del gusto, blefaritis, dolor en los ojos.
Raras: alteración de la acomodación, sordera, glaucoma.
Sistema
Musculoesquelético: Poco frecuentes: fractura patológica, miastenia,
espasmos musculares, artralgias, artritis, calambres en las piernas,
dolor óseo.
Hematológicas y del sistema linfático:
Poco frecuente: leucocitosis, anemia, equimosis, eosinofilia, anemia hipocrómica, linfadenopatía, cianosis.
Raras: hemólisis, trombocitopenia.
Sistema endocrino:
Poco frecuentes: hipotiroidismo, diabetes mellitas.
Raros: hipertiroidismo.
Signos
vitales y valores de laboratorio: Alteraciones como hiperglucemia,
hiperlipidemia, aumento de peso e hipotensión ortostática se han
reportado con quetiapina. También se ha reportado aumento de la presión
arterial en niños y adolescentes.
Recuento de neutrófilos: En ensayos
clínicos de monoterapia controlada con placebo con 3.368 pacientes
tratados con quetiapina y 1515 con placebo, la ocurrencia de al menos un
recuento de neutrófilos < 1,0 x 109/L en pacientes con un
recuento basal de neutrófilos normal y al menos un seguimiento de
laboratorio disponible fue de 0,3% (10/2967) en pacientes tratados con
fumarato de quetiapina, en comparación con 0,1% (2/1349) en los
pacientes tratados con placebo.
Los pacientes con recuento
preexistente bajo de glóbulos blancos o un historial de
leucopenia/neutropenia inducida por drogas deben someterse a un conteo
sanguíneo completo y monitorizarse con frecuencia durante los primeros
meses de terapia y deben dejar de recibir quetiapina ante el primer
signo de disminución de leucocitos en ausencia de otros factores
causantes.
Disminución de la hemoglobina: En ensayos controlados con
placebo a corto plazo, la disminución de la hemoglobina ≤ 13 g/dl
varones y ≤ 12 g/dL en mujeres por lo menos en una ocasión se produjo en
el 8,3% (594/7155vs. 594/7155) de los pacientes tratados con quetiapina
en comparación con 6,2 % (219/3536vs. 219/3536) de los pacientes
tratados con placebo. En una base de datos de ensayos clínicos
controlados y no controlados, la disminución de la hemoglobina ≤ 13 g/dl
en varones, ≤ 12 g/dL en mujeres por lo menos en una ocasión se produjo
en el 11% (2277/20729) de los pacientes tratados con quetiapina.
Cambios en el ECG:
Adultos:
las comparaciones entre los grupos de ensayos controlados con placebo
no mostraron diferencias estadísticamente significativas entre
quetiapina y placebo en las proporciones de pacientes que experimentaron
cambios potencialmente importantes en los parámetros
electrocardiográficos, incluyendo QT, QTc, y los intervalos PR. Sin
embargo, las proporciones de pacientes que cumplían los criterios para
taquicardia se compararon en cuatro ensayos clínicos controlados con
placebo de 3-6 semanas de duración para el tratamiento de la
esquizofrenia revela una incidencia del 1% (4/399) em el grupo tratado
con quetiapina en comparación con 0,6% (1/156) de incidencia para el
placebo. En ensayos clínicos de monoterapia en episodios agudos de manía
bipolar la proporción de pacientes que cumplían los criterios para
taquicardia fue de 0,5% (1/192) para el grupo tratado con quetiapina en
comparación con el 0% (0/178) de incidencia para el placebo. En ensayos
clínicos de terapia combinada en episodios agudos de manía bipolar las
proporciones de pacientes que cumplen los mismos criterios que fue del
0,6% (1/166) para el grupo tratado con quetiapina en comparación con el
0% (0/171) de incidencia para el placebo. En estudios de depresión
bipolar, los pacientes no tuvieron aumentos del ritmo cardíaco > 120
latidos por minuto. El uso de quetiapina se asoció con un aumento medio
de la frecuencia cardíaca, evaluado por ECG, de 7 latidos por minuto en
comparación con un aumento medio de 1 latido por minuto entre los
pacientes tratados con placebo. Esta ligera tendencia a la taquicardia
en los adultos puede estar relacionada con el potencial de quetiapina
para inducir cambios ortostáticos.
Niños y adolescentes: En estudios
de esquizofrenia aguda (6 semanas) en adolescentes, hubieron aumentos
potencialmente significativos clínicamente en la frecuencia cardíaca
(> 110 ppm) que ocurrieron en el 5,2% (3/73) de los pacientes que
recibieron quetiapina 400 mg y 8,5% (5/74) de los pacientes que
recibieron quetiapina 800 mg en comparación con el 0% (0/75) de los
pacientes que recibieron placebo. El aumento medio de la frecuencia
cardíaca fue de 3,8 ppm y 11.2 ppm para los grupos tratados con
quetiapina 400 mg y 800 mg respectivamente, en comparación con una
disminución de 3,3 ppm en el grupo placebo.
En ensayos clínicos de
manía bipolar aguda (3 semanas) en niños y adolescentes, los aumentos
con potencial significado clínico de la frecuencia cardíaca (> 110
ppm) fue de 1,1% (1/95) para los pacientes que recibieron quetiapina 400
mg y 2,4% (2/98) para los pacientes que recibieron quetiapina 600 mg en
comparación con el 0% (0/98) de los pacientes que recibieron placebo.
El aumento medio de la frecuencia cardíaca fue de 12,8 ppm y 13,4 ppm
para los grupos tratados con quetiapina 400 mg y 600 mg respectivamente,
en comparación con una disminución de 1,7 ppm en el grupo tratado con
placebo.
Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones
adversas fueron identificadas posteriormente a la aprobación de
quetiapina. Debido a que estas reacciones fueron reportadas
voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es
posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación
causal con la exposición al fármaco.
Las reacciones adversas
notificadas desde la introducción al mercado que se relacionaron
temporalmente a la terapia con quetiapina incluyen: reacción
anafiláctica y galactorrea.
Otras reacciones adversas comunicadas
desde la introducción al mercado, que se relacionaron temporalmente a la
terapia con quetiapina, pero no necesariamente relacionadas
causalmente, son las siguientes: agranulocitosis, miocardiopatía,
hiponatremia, miocarditis, rabdomiolisis, síndrome de secreción
inadecuada de hormona antidiurética (SIHAD), síndrome de Stevens-Johnson
(SSJ), y disminución de las plaquetas.
En ensayos clínicos post-comercialización, se han reportado elevaciones en el colesterol total (sobre todo el colesterol LDL).
Interacciones medicamentosas y de otro género
El riesgo de usar quetiapina en combinación con otras drogas no ha
sido ampliamente evaluado en estudios clínicos. Dados los efectos
primarios de quetiapina sobre el SNC, se debe ser cauteloso cuando el
fármaco es tomado en combinación con otras drogas de acción central.
Quetiapina puede potenciar los efectos del alcohol en sujetos con
trastornos psicóticos seleccionados, y las bebidas alcohólicas deben ser
evitadas mientras esté medicado con quetiapina.
Debido a su potencial para inducir hipotensión, quetiapina puede aumentar los efectos de ciertos agentes antihipertensivos.
Quetiapina puede antagonizar los efectos de agonistas de levodopa y dopamina.
Debe
tenerse precaución si se utilizara quetiapina en forma combinada con
drogas capaces de alterar el equilibrio electrolítico o de incrementar
el intervalo QT.
Se han comunicado casos de falsos positivos en orina
de inmunoensayos enzimáticos para la metadona y los antidepresivos
tricíclicos en pacientes que han tomado la quetiapina. Si se sospecha
resultados falsos positivos, se recomienda la confirmación con una
técnica cromatográfica adecuada.
Fenitoína: La
co-administración de quetiapina (250 mg, 3 veces por día) y fenitoína
(100 mg, 3 veces por día) aumenta la excreción oral media de quetiapina
en cinco veces. Se puede requerir que las dosis aumentadas de quetiapina
mantengan el control de los síntomas psicóticos en pacientes que
recibían quetiapina y fenitoína, u otros inductores de enzima hepática
(es decir carbamazepina, barbitúricos, rifampina, glucocorticoides). Se
debe ser cauteloso si la fenitoína es discontinuada y reemplazada con un
no inductor (a saber, valproato).
Tioridacina: Esta droga (200 mg, 2 veces por día) aumentó la excreción oral de quetiapina (300 mg, 3 veces por día) en un 65%.
Cimetidina:
La administración de múltiples dosis diarias de cimetidina (400 mg, 3
veces por día, durante 4 días) resultó en una disminución del 20% de la
excreción oral media de quetiapina (150 mg, 3 veces por día). El ajuste
de dosis de quetiapina no es necesario cuando es administrado con
cimetidina.
Inhibidores de P450 3A: Si bien no se dispone
información basada en estudios clínicos, se indica precaución cuando
quetiapina es administrado con un potente inhibidor enzimático de
citocromo P450 3A (a saber ketoconazol, itraconazol, fluconazol, y
eritromicina).
Fluoxetina, imipramina, haloperidol y risperidona:
La co-administración de fluoxetina (60 mg, 1 veces por día), imipramina
(75 mg, 2 veces por día), haloperidol (7,5 mg, 2 veces por día) o
risperidona (3 mg, 2 veces por día) con quetiapina (300 mg, 2 veces por
día) no alteró la famacocinética de estado constante de la quetiapina.
Divalproato:
La coadministración de quetiapina (150 mg 2 veces por día) con
divalproato (500 mg 2 veces por día) aumenta la concentración media
máxima plasmática de quetiapina en estado constante en un 17% sin
afectar la extensión de la absorción del clearance oral medio.
Efecto de la quetiapina sobre otras drogas:
Lorazepam:
La excreción oral media de lorazepam (2 mg, dosis única) fue reducida
en un 20% en presencia de quetiapina administrada como dosis de 250 mg, 3
veces por día.
Divalproex: la concentración máxima media y el
alcance de absorción del ácido valproico total y libre en régimen
permanente se redujeron en 10% a 12% al administrar divalproex (500 mg
dos veces/dìa) con quetiapina (150 mg dos veces/día). El clearance oral
medio del ácido valproico total (administrado como divalproex 500 mg dos
veces/día) se incrementó en un 11% en presencia de quetiapina (150 mg
dos veces/día). Los cambios no fueron significativos.
Litio:
La administración concomitante de quetiapina (250 mg, 3 veces por día)
con litio no ejerció ningún efecto sobre ninguno de los parámetros
farmacocinéticos en estado constante del litio.
Antipirina:
Administración de dosis diarias múltiples de hasta 750 mg/día en sujetos
con afecciones psicóticas no ha demostrado afectos clínicos importantes
sobre el clearance de antipirina o la recuperación de metabolitos de la
antipirina.
Estos resultados indican que quetiapina no induce las
enzimas hepáticas responsables del citocromo P450 que median el
metabolismo de la antipirina.
Abuso de drogas y dependencia:
No ha sido estudiado de forma sistemática, en animales o humanos, la
potencialidad de abuso, tolerancia o dependencia física de la
quetiapina. Mientras que en los ensayos clínicos no se reveló ninguna
tendencia a un comportamiento de búsqueda de drogas, estas observaciones
no fueron sistemáticas y no es posible predecir sobre la base de esta
experiencia limitada en la medida en que una droga activa a nivel del
SNC será mal utilizado, desviado, y/o abusado una vez comercializados.
En consecuencia, los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para
detectar una historia de abuso de drogas, y estos pacientes deben ser
observados de cerca para detectar signos de mal uso o abuso de
quetiapina, por ejemplo, el desarrollo de tolerancia, el aumento de la
dosis y la búsqueda de drogas.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad
Carcinogénesis: En estudios realizados en ratas (dosis de
0,20, 75, 250 mg/kg día la incidencia de adenocarcinomas mamarios
aumentó con todas las dosis en ratas hembras, a raíz de la
hiperprolactinemia prolongada.
En ratas (250 mg/kg/día) y en ratones
(250 y 750 mg/kg día) machos se produjo un aumento de la incidencia de
adenomas benignos de las células foliculares tiroideas, compatible con
los mecanismos conocidos propios de los roedores y resultante de un
aumento de la depuración hepática de tiroxina.
Mutagénesis: Los estudios sobre toxicidad genética demuestran que no es un medicamento mutagénico ni clastogénico.
Trastornos de la fertilidad:
La quetiapina disminuye el apareamiento y la fertilidad en ratas macho
Sprague Dawley en dosis orales de 50 y 150 mg/kg o de 0.6 y 1.8 veces la
dosis humana máxima en base a mg/m². Los efectos relacionados con la
droga incluyen un incremento en los intervalos para aparearse y en el
número de apareamientos necesarios para un embarazo exitoso. Aún se
observaron dichos efectos a 150 mg/kg aún luego de un período de dos
semanas sin tratamiento.
La dosis sin efecto para de un apareamiento y
fertilidad sin consecuencias en ratas macho fue de 25 mg/kg, o 0.3
veces la dosis máxima humana en una base mg/m². La Quetiapina afecto en
forma negativa el apareamiento y la fertilidad en ratas hembra Sprague
Dawley a una dosis oral de 50 mg/kg, o a 0.6 veces la dosis máxima
humana sobre una base mg/m².
Los efectos relacionados con las drogas
incluyeron disminuciones en el apareamiento y en los resultados de
apareamiento que provocaban el embarazo, y en el incremento de los
intervalos para aparearse. Se observó un incremento en los ciclos de
estro irregulares a dosis de 10 y 50 mg/kg o a 0.1 y 0.6 veces la dosis
humana máxima según mg/m². La dosis sin efecto en ratas hembra fue de 1
mg/kg o 0.01 veces la dosis humana máxima en base a mg/m².
Dosis y vía de administración
Quetiapina puede tomarse o no con las comidas.
Esquizofrenia:
Adultos:
Selección de dosis:
Quetiapina en general debe ser administrada con una dosis inicial de 25
mg dos veces al día (50 mg), con incrementos de la dosis total diaria
de 25 mg-50 mg en dos o tres dosis divididas durante el segundo y tercer
día (100 y 200 mg respectivamente), según la tolerancia, hasta alcanzar
una dosis total en el rango de 300 mg a 400 mg al día el cuarto día.
Nuevos ajustes de dosis:
Si estuvieran indicados, en general, deben realizarse a intervalos de
no menos de 2 días, el estado estacionario de quetiapina no se lograría
por aproximadamente 1-2 días en el paciente típico. Cuando son
necesarios ajustes de la dosis, se recomienda que los aumentos o
descensos sean de a 25 mg 50 mg divididos en dos veces al día. La
mayoría de los datos de eficacia con quetiapina se obtuvieron utilizando
regímenes de tres dosis diarias, pero en un ensayo controlado 225 mg
administrados dos veces al día fue también eficaz.
Mantenimiento:
Si bien no existe evidencia disponible para responder a la pregunta de
cuánto tiempo el paciente tratado con quetiapina debe mantenerse, por lo
general se recomienda que los pacientes que respondieron continúen bajo
tratamiento más allá de la respuesta aguda, pero con la menor dosis
necesaria para mantener la remisión. Los pacientes deben ser
periódicamente reevaluados para determinar la necesidad de tratamiento
de mantenimiento.
Adolescentes (13-17 años):
Selección de dosis:
Quetiapina debe administrarse dos veces al día. Sin embargo, basándose
en la respuesta y la tolerabilidad quetiapina puede ser administrada
tres veces al día cuando sea necesario.
La dosis diaria total durante
los primeros cinco días de tratamiento es de 50 mg (día 1), 100 mg (día
2), 200 mg (día 3), 300 mg (día 4) y 400 mg (día 5). Después del Día 5,
la dosis se debe ajustar dentro del rango de dosis recomendada de 400
mg a 800 mg/día basándose en la respuesta y la tolerabilidad. El ajuste
de la dosis debe ser en incrementos no mayores de 100 mg/día.
Mantenimiento:
La eficacia de quetiapina durante más de 6 semanas no se ha evaluado en
ensayos clínicos controlados. Si bien no existe evidencia disponible
para responder a la pregunta de cuánto tiempo se debe mantener a los
pacientes tratados con quetiapina, por lo general se recomienda que los
pacientes que respondieron continuen más allá de la respuesta aguda,
pero con la menor dosis necesaria para mantener la remisión. Los
pacientes deben ser periódicamente reevaluados para determinar la
necesidad de tratamiento de mantenimiento.
Trastorno bipolar:
Adultos:
Tratamiento agudo de episodios maníacos del trastorno bipolar tipo I:
Selección
de la dosis: Cuando se utiliza como monoterapia o adjunto (con litio o
divalproex), el tratamiento con quetiapina debe iniciarse en dos dosis
diarias, que deben sumar un total de 100 mg el día 1, llegando a 400
mg/día el día 4, debiendo incrementarse hasta 100 mg/día en dos dosis
diarias. Mayores ajustes de dosis de hasta 800 mg/día el día 6 debe
realizarse a incrementos de no más de 200 mg/día. La seguridad de dosis
por encima de 800 mg/día no ha sido evaluada en ensayos clínicos.
Tratamiento agudo de episodios depresivos del trastorno bipolar:
Selección
de la dosis: Quetiapina debe ser administrada una vez por día a la hora
de acostarse hasta alcanzar una dosis de 300 mg/día el día 4.
| Día 1 | Día 2 | Día 3 | Día 4 | |
| Quetiapina | 50 mg | 100 mg | 200 mg | 300 mg |
Tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar tipo I:
En la fase de mantenimiento, en general, los pacientes deben continuar
recibiendo la misma dosis que los estabilizó durante la fase aguda de la
enfermedad (entre 400 y 800 mg/día).
Niños y adolescentes (de 10 a 17 años):
Tratamiento agudo de episodios maníacos del trastorno bipolar tipo I:
Selección
de la dosis: Quetiapina debe ser administrada dos veces al día. Sin
embargo, basado en la tolerancia y la respuesta quetiapina puede ser
administrada tres veces al día cuando sea necesario.
La dosis diaria
total para los primeros cinco días de terapia es 50 mg (1 día), 100 mg
(día 2), 200 mg (día 3), 300 mg (día 4) y 400 mg (día 5). Después de 5
días, la dosis debe ajustarse dentro del rango de dosis recomendada de
400 a 600 mg/día, basado en la respuesta y la tolerancia. Los ajustes de
dosis deben ser en incrementos de no más de 100 mg/día.
Mantenimiento:
La efectividad de quetiapina durante más de 3 semanas no ha sido
evaluada en ensayos clínicos controlados con niños y adolescentes.
Mientras que no existan evidencias disponibles para responder a la
pregunta de cuánto tiempo el paciente tratado con quetiapina debe
recibir el tratamiento de mantenimiento, en general se recomienda
continuar más allá de la respuesta aguda, con la dosis más baja que se
necesita para mantener la remisión. Los pacientes deben revisarse
periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de
mantenimiento.
Dosificación en poblaciones especiales: Debe
prestarse atención a una titulación más lento de la dosis y una dosis
máxima menor en las personas de edad y en los pacientes débiles o que
tienen predisposición a padecer hipotensión. Cuando se indique, la
titulación de la dosis debe realizarse con precaución en estos
pacientes.
Los pacientes con deterioro de la función hepática deben
comenzar el tratamiento con dosis de 25 mg/día. La dosis debe aumentarse
diariamente en incrementos de 25-50 mg/día hasta lograr una dosis
efectiva, dependiendo de la respuesta clínica y la tolerancia del
paciente.
Reiniciación del tratamiento en pacientes previamente discontinuados:
Si bien no hay información sobre la reiniciación del tratamiento, se
recomienda que en el caso de reiniciar el mismo en pacientes con un
intervalo de menos de una semana sin recibir quetiapina, no es necesaria
la titulación y se puede reiniciar el tratamiento con la dosis de
mantenimiento. Cuando se reinicia la terapia de pacientes que han
discontinuado quetiapina durante más de una semana, se debe seguir la
titulación inicial.
Conmutación de antipsicóticos: No hay
ningún dato recogido sistemáticamente de pacientes con esquizofrenia en
relación al cambio de tratamiento con otros antipsicóticos a quetiapina,
o relativas a la administración concomitante con antipsicóticos.
Mientras que la suspensión inmediata del anterior tratamiento
antipsicótico puede ser aceptable para algunos pacientes con
esquizofrenia, la interrupción más gradual puede ser más apropiada para
otros. En todos los casos, debe reducirse el período de acumulación de
administración del antipsicótico. Cuando la conmutación es de
antipsicóticos de depósito, si es médicamente necesario, se debe iniciar
la terapia con quetiapina en lugar de la siguiente inyección
programada. La necesidad de continuar el tratamiento de síntomas
extrapiramidales debe ser reevaluada periódicamente.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental
En los ensayos clínicos, se ha reportado supervivencia con
sobredosis agudas de hasta 30 gramos de quetiapina. La mayoría de los
pacientes con sobredosis no mostraron reacciones adversas o se
recuperaron por completo de las reacciones notificadas. Fue reportado un
caso de muerte en un estudio clínico después de una sobredosis de 13,6
gramos de quetiapina sola. En general, los signos y síntomas fueron los
resultantes de una exageración efectos farmacológicos conocidos, es
decir, somnolencia, sedación, taquicardia e hipotensión. Los pacientes
con enfermedad cardiovascular preexistente severa pueden presentar un
mayor riesgo de los efectos de la sobredosis. Uno de los casos, con una
sobredosis estimada de 9.600 mg, se asoció con hipopotasemia y el
bloqueo cardiáco de primer grado. En la experiencia
postcomercialización, se reportaron casos de prolongación del intervalo
QT en sobredosis. También hubo informes muy raros de sobredosis con
quetiapina sola, con resultado de muerte o estado de coma.
Tratamiento de la sobredosis:
En caso de sobredosis aguda, establecer y mantener una vía aérea y
asegurar la oxigenación y ventilación adecuadas. El lavado gástrico
(después de la intubación, si el paciente está inconsciente) y la
administración de carbón activado y un laxante deben ser considerados.
La posibilidad de embotamiento, convulsiones o reacción distónica de la
cabeza y el cuello después de la sobredosis puede crear un riesgo de
aspiración si se indujera la emesis. El control cardiovascular debe
empezar inmediatamente e incluir un control electrocardiográfico
continuo para detectar posibles arritmias. Si se administra terapia
antiarrítmica con drogas como disopiramida, procainamida y quinidina
existe un riesgo teórico de efectos aditivos de prolongar el QT cuando
en pacientes con sobredosis aguda de quetiapina. Del mismo modo, es
razonable esperar que el bloqueo alfa-adrenérgico del bretilio pueda ser
aditivo al de quetiapina, lo que resultaría en una mayor hipotensión.
No
hay un antídoto específico para quetiapina. Por lo tanto, las medidas
de apoyo deben ser instituidas. La posibilidad de participación de
múltiples drogas debe ser considerado. La hipotensión y el colapso
circulatorio deben tratarse con medidas apropiadas, tales como fluidos
intravenosos y/o agentes simpaticomiméticos (adrenalina y la dopamina no
se deben utilizar, puesto que la estimulación beta podría empeorar la
hipotensión en el contexto del bloqueo alfa inducido por quetiapina). En
casos de síntomas extrapiramidales severos se debe administrar
medicación anticolinérgica. Deben realizarse una estrecha supervisión y
controles estrictos hasta que el paciente se recupere.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los centros de toxicología.
Presentaciones
QUETIAZIC® 25 mg: Caja con 30 comprimidos recubiertos.
QUETIAZIC® 100 mg: Caja con 30 comprimidos recubiertos.
QUETIAZIC® 200 mg: Caja con 30 comprimidos recubiertos.
QUETIAZIC® 300 mg: Caja con 30 comprimidos recubiertos.
Recomendaciones sobre almacenamiento
Almacenar a temperatura no mayor de 30°C, protegido de la luz y de la humedad.
Leyendas de protección
Mantener fuera del alcance de los niños. Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta.
Registro sanitario
QUETIAZIC® 25 mg: II-35517/2017
QUETIAZIC® 100 mg: II-35742/2017
QUETIAZIC® 200 mg: II-35772/2017
QUETIAZIC® 300 mg: II-44986/2017
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