Revlimid Cápsulas

Acción Terapéutica: Inmunomodulador

Forma Farmacéutica: Cápsulas

Laboratorio: Tecnofarma

Distribuido por:

Forma farmacéutica y formulación

Cada cápsula contiene:
Lenalidomida	5 mg
Excipientes c.s.p.	1 cápsula

Lenalidomida	10 mg
Excipientes c.s.p.	1 cápsula

Lenalidomida	15 mg
Excipientes c.s.p.	1 cápsula

Lenalidomida	20 mg
Excipientes c.s.p.	1 cápsula

Lenalidomida	25 mg
Excipientes c.s.p.	1 cápsula

Indicaciones terapéuticas

Mieloma múltiple: REVLIMID en combinación con dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple (MM).
Síndromes mielodisplásicos: REVLIMID está indicado para el tratamiento de pacientes con anemia dependiente de transfusión debido a síndromes mielodisplásicos (SMD) de riesgo bajo o intermedio-1 vinculados con una anomalía citogenética por deleción del 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales.
Linfoma de células del manto: REVLIMID está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto (LCM) cuya enfermedad ha recidivado o progresado luego de dos terapias previas, una de las cuales incluyó bortezomib.
Limitaciones de uso: REVLIMID no está indicado y no está recomendado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) por fuera de los estudios clínicos controlados.

Farmacocinética y farmacodinamia

Acción farmacológica:
Mecanismo de acción: La lenalidomida es un análogo de la talidomida con propiedades inmunomodulatorias, antiangiogénicas y antineoplásicas. La lenalidomida inhibe la proliferación e induce la apoptosis de determinadas células tumorales hematopoyéticas incluyendo mieloma múltiple, linfoma de células de manto y síndromes mielodisplásicos in vitro por deleción del 5q. La lenalidomida provoca una demora en el crecimiento del tumor en algunos modelos de tumores hematopoyéticos no clínicos in vivo, que incluyen el mieloma múltiple. Las propiedades inmunomoduladores de lenalidomida incluyen la activación de linfocitos T y de las células asesinas naturales (NK), el aumento de números de células NKT y la inhibición de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF-alfa e IL-6) por monocitos. En las células de mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida y dexametasona sinergiza la inhibición de la proliferación de células y la inducción de apoptosis.
Farmacodinamia: Se evaluó el efecto de lenalidomida en el intervalo QTc en 60 hombres sanos en un estudio aleatorizado, riguroso de QT con placebo y controles positivos. A una dosis dos veces superior a la dosis máxima recomendada, lenalidomida no prolonga el intervalo QTc a ningún nivel clínicamente relevante. El límite superior más grande del IC bilateral del 90 % de las diferencias entre lenalidomida y el placebo fue menor a 10 ms.
Farmacocinética:
Absorción: Lenalidomida se absorbe rápidamente después de la administración oral. Después de dosis únicas y múltiples de REVLIMID en pacientes con MM o SMD, las concentraciones plasmáticas máximas se produjeron entre 0,5 y 6 horas después de la dosis. La disposición farmacocinética de dosis únicas y múltiples de lenalidomida es lineal con los valores de AUC y Cmax que se incrementan proporcionalmente con la dosis. La administración de dosis múltiples en el régimen de dosis recomendado no tiene como resultado acumulación del fármaco.
La exposición sistémica (AUC) de lenalidomida en pacientes con MM y SMD con función renal leve o normal (CLcr ≥ 60 ml/min) es aproximadamente 60% mayor que en pacientes masculinos jóvenes sanos.
La administración de una dosis única de 25 mg de REVLIMID con una comida rica en materia grasa en sujetos sanos reduce el grado de absorción, con una disminución aproximada del 20% en el AUC y una disminución del 50% en la Cmax. En los ensayos clínicos en los que se establecieron la eficacia y la seguridad de REVLIMID, el fármaco se administró sin considerar la ingesta de alimentos. REVLIMID puede administrarse con o sin alimentos.
Los análisis farmacocinéticas de la población muestran que el índice de absorción oral de lenalidomida en pacientes con MCL es similar al observado en pacientes con MM o SMD.
Distribución: La unión in vitro de (¹⁴C)-lenalidomida a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente un 30%.
Lenalidomida está presente en el semen a las 2 horas (1379 ng/eyaculado) y a las 24 horas (35 ng/eyaculado) de la administración de REVLIMID 25 mg diarios.
Metabolismo: Lenalidomida tiene un metabolismo limitado. Lenalidomida sin metabolizar es el componente predominante en circulación en humanos. Dos son los metabolitos identificados, 5-hidroxi-lenalidomida y N-acetil-lenalidomida; cada uno constituye menos del 5% de los niveles circulantes totales de droga.
Eliminación: La eliminación es principalmente renal. Después de la administración única por vía oral de [¹⁴C]-lenalidomida (25 mg) a sujetos sanos, aproximadamente el 90% y el 4% de la dosis radioactiva se elimina dentro de los diez días en la orina y las heces, respectivamente. Aproximadamente el 82% de la dosis radioactiva se excreta como lenalidomida en la orina dentro de las 24 horas. Hidroxilenalidomida y N-acetil-lenalidomida representan el 4,59% y el 1,83% de la dosis excretada, respectivamente. El aclaramiento renal de lenalidomida supera la velocidad de filtración glomerular.
La semivida media de lenalidomida es 3 horas en sujetos sanos y de 3 a 5 horas en pacientes con MM, SMD o MCL.
Interacciones medicamentosas: La coadministración de dosis individuales o múltiples de dexametasona (40 mg) no tiene un efecto clínico en la farmacocinética de dosis múltiple de REVLIMID (25 mg).
In vitro, lenalidomida es un sustrato, pero no es un inhibidor de la P-glicoproteína (P-gp). En voluntarios sanos, la coadministración de REVLIMID (25 mg) después de dosis múltiples de un inhibidor de la P-gp tal como quinidina (600 mg dos veces/día) no tuvo como resultado un aumento clínicamente significativo de la Cmax y el AUC de REVLIMID. En voluntarios sanos, la coadministración del inhibidor/sustrato de P-gp, temsirolimus (25 mg), con REVLIMID (25 mg) no altera de manera significativa la farmacocinética de REVLIMID, temsirolimus o su metabolito, sirolimus.
Estudios in vitro demostraron que REVLIMID no es un sustrato de la proteína de resistencia al cáncer de mama humano (BCRP), de los transportadores de proteína de resistencia a múltiples fármacos (MRP) MRP1, MRP2 o MRP3, de transportadores de anión orgánico (OAT) OAT1 y OAT3, polipéptido 1B1 de transporte de anión orgánico (OATP1B1 u OATP2), transportadores de catión orgánico (OCT) OCT1 y OCT2, proteína de toxina de extrusión y múltiples fármacos (MATE) MATE1, y transportadores nuevos de catión orgánico (OCTN) OCTN1 y OCTN2. Lenalidomida no es un inhibidor de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, u OCT2. Lenalidomida no inhibe la formación de la glucuronidación de bilirrubina en los microsomas de hígado humano con UGT1A1 genotipado como UGT1A1*1/*1, UGT1A1*1/*28 y UGT1A1*28/*28
Pacientes con insuficiencia renal: Se estudió la farmacocinética de lenalidomida en pacientes con insuficiencia renal debido a condiciones no malignas. En este estudio, 5 pacientes con insuficiencia renal leve (clearance de creatinina 57-74 ml/min), 6 pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 33-46 ml/min), 6 pacientes con insuficiencia renal severa (clearance de creatinina 17-29 ml/min), y 6 pacientes con enfermedad renal en etapa terminal que requiere diálisis recibieron una dosis única oral de REVLIMID de 25 mg. Como grupo control/comparativo, 7 sujetos sanos de edad similar con función renal normal (clearance de creatinina 83-145 ml/min) también recibieron una dosis única de REVLIMID de 25 mg por vía oral. Cuando el clearance de creatinina disminuyó de insuficiencia leve a severa, la semivida se incrementó y el aclaramiento del fármaco disminuyó linealmente. En comparación con sujetos sanos, la vida media aumentó tres veces en pacientes con insuficiencia moderada y severa, y el aclaramiento del fármaco disminuyó del 66% al 75%. Los pacientes sometidos a hemodiálisis (n=6) que recibieron una única dosis de 25 mg de lenalidomida tuvieron un aumento de 4,5 veces en la vida media y un 80% de disminución del aclaramiento del fármaco en comparación con sujetos sanos. Aproximadamente el 30% del fármaco en el organismo fue eliminado del cuerpo durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas.
En pacientes con mieloma múltiple, los que presentaban insuficiencia renal leve tuvieron un AUC 56% mayor que los que presentaban función renal normal.
Se recomienda el ajuste de la dosis inicial de REVLIMID en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (CLcr < 60 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis.
Pacientes de edad avanzada: no se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar la farmacocinética de lenalidomida en pacientes de edad avanzada, Los análisis farmacocinéticos en la población incluyeron pacientes de entre 39 y 85 años que muestran que la edad no tiene influencia en la disposición de lenalidomida).
Pacientes con enfermedad hepática: los análisis farmacocinéticos de la población incluyeron pacientes con deterioro hepático leve (N = 16, bilirrubina total >1 a ≤ 1,5 x ULN o AST > ULN) y muestran que el deterioro hepático leve no tiene influencia en la disposición de lenalidomida. No hay datos disponibles de pacientes con deterioro hepático moderado a severo.
Pacientes pediátricos: No hay datos farmacocinéticos disponibles en pacientes menores de 18 años.
Otros factores intrínsecos: Los análisis farmacocinéticos de la población muestran que el peso corporal (33-135 kg), el género, la raza y el tipo de neoplasias hematológicas (MM, MDS o MCL) no tienen un efecto clínicamente relevante sobre el clearance de creatinina en pacientes adultos.
Estudios clínicos:
Mieloma múltiple:
Ensayo clínico abierto, aleatorizado, en pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado: Se realizó un ensayo aleatorizado, de centros múltiples, abierto, de 3 ramas de 1.623 pacientes para comparar la eficacia y la seguridad de REVLIMID y dosis baja de dexametasona (Rd) administrado por 2 duraciones de tiempo diferentes a melfalán, prednisona y talidomia (MPT) en pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticado que no eran candidatos para transplante de células madre (SCT). En la primera rama del estudio, se administró Rd de forma continua hasta progresión de la enfermedad [rama Rd Continuous]. En la segunda rama, se administró Rd por hasta dieciocho ciclos de 28 días [72 semanas, rama Rd18]). En la tercera rama, se administró melfalán, prednisona y talidomida (MPT) por un máximo de doce ciclos de 42 días (72 semanas). A los fines de este estudio, un paciente que tenía < 65 años de edad no era candidato para un SCT si el paciente se negaba a someterse a terapia de SCT o el paciente no tenía acceso al SCT debido al costo o a otros motivos. Los pacientes fueron estratificados en la aleatorización por edad (≤ 75 vs. >75 años), etapa (etapas I y II de ISS vs. etapa III) y país.
Los pacientes en las ramas Rd Continuous y Rd18 recibieron REVLIMID 25 mg una vez por día los Días 1 a 21 de ciclos de 28 días. Se administró dexametasona 40 mg una vez por día los Días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Para los pacientes > 75 años de edad, la dosis inicial de dexametasona fue de 20 mg por vía oral una vez por día los días 1, 8, 15 y 22 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis inicial y los regimenes para Rd Continuous y Rd18 se ajustaron de acuerdo con la edad y la función renal. Todos los pacientes recibieron anticoagulación profiláctica, siendo la aspirina la utilizada con mayor frecuencia.
Las características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad de los pacientes estaban balanceadas entre las 3 ramas. En general, los pacientes del estudio tenían enfermedad en etapa avanzada. De la población total del estudio, la mediana de la edad fue 73 en las 3 ramas, con el 35% de los pacientes totales > 75 años de edad; el 59% tenía etapa ISS I/II; el 41% tenía etapa ISS III; el 9% tenía insuficiencia renal severa (clearance de creatinina [CLcr] < 30 ml/min); 23% tenía insuficiencia renal moderada (CLcr > 30 a 50 ml/min; 44% tenía insuficiencia renal leve (CLcr > 50 a 80 ml/min). En cuanto al estado funcional según ECOG, el 29% tenía Grado 0, el 49% tenía Grado 1, el 21% Grado 2, y 0,4% ≥ Grado 3.
El criterio de valoración de eficacia primaria, PFS, se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera documentación de la progresión de la enfermedad según determinó el Comité independiente de adjudicación de respuesta (IRAC), en base a los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma múltiple (IMWG) o muerte por cualquier causa, lo que se produjera primero durante el estudio hasta el final de la fase de seguimiento de PFS. Para el análisis de eficacia de todos los criterios de valoración, la comparación primaria fue entre las ramas Rd Continuous y MPT. Los resultados de eficacia se resumen en la tabla a continuación. La PFS fue significativamente más prolongada con Rd Continuous que con MPT: HR 0,72 (IC del 95%: 0,61-0,85 p < 0,0001). Un menor porcentaje de sujetos en la rama Rd Continuous en comparación con la rama MPT tuvo eventos de PFS (52% vs. 61%, respectivamente). La mejoría en la mediana del tiempo de PFS en la rama Rd Continuous en comparación con la rama MPT fue de 4,3 meses. La tasa de respuesta del mieloma fue mayor con Rd Continuous en comparación con MPT (75,1% vs. 62,3%); con una respuesta completa en 15,1% de los pacientes en la rama Rd Continuous vs. 9,3% en la rama MPT. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 1,8 meses en la rama Rd Continuous vs. 2,8 meses en la rama MPT.
Para el análisis intermedio de sobrevida total (OS), con corte de datos el 3 de marzo de 2014, la mediana del tiempo de seguimiento para todos los pacientes sobrevivientes es de 45,5 meses, con 697 eventos de muerte, lo que representa el 78% de los eventos preespecificados necesarios para el análisis final planificado de sobrevida total (697/896 de los eventos de OS finales). La HR de la OS observada fue 0,75 para Rd Continuous vs. MPT (IC del 95% = 0,62; 0,90).

Tabla 1: Resumen de resultados clínicos - Estudio MM-020 (población con intención de tratar- ITT-)
	Rd Continuous (N = 535)	Rd18 (N = 541)	MPT (N = 547)
PFS IRAC (meses)^g
Cantidad de eventos PFS	278 (52,0)	348 (64,3)	334 (61,1)
Medianaa del tiempo PFS, meses (IC 95%)^b	25,5 (20,7, 29,4)	20,7 (19,4, 22,0)	21,2 (19,3, 23,2)

HR [IC 95%]^c; valor de p^d
Rd Continuous vs. MPT	0,72 (0,61, 0,85); <0,0001
Rd Continuous vs. Rd18	0,70 (0,60, 0,82)
Rd18 vs. MPT	1,03 (0,89, 1,20)
Sobrevida total (meses)^h
Cantidad de eventos de muerte	208 (38,9)	228 (42,1)	261 (47,7)
Medianaa del tiempo OS, meses (95% CI)b	58,9 (56,0, NE)^f	56,7 (50,1, NE)	48,5 (44,2, 52,0 )
HR [IC 95%]^c
Rd Continuous vs. MPT	0,75 (0,62, 0,90)
Rd Continuous vs. Rd18	0,91 (0,75, 1,09)
Rd18 vs. MPT	0,83 (0,69, 0,99)
Tasa de respuestae IRAC, n (%)^g
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Respuesta total: CR, VGPR, o PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)

CR = respuesta completa; d = dosis baja de dexametasona; HR = hazard ratio; IRAC = Comité independiente de adjudicación de respuesta; M = melfalán; NE = no estimable; OS = sobrevida total; P = prednisona; PFS = sobrevida libre de progresión; PR = respuesta parcial; R = lenalidomida; Rd Continuous = Rd administrada hasta documentación de enfermedad progresiva; Rd18 = Rd administrada por ≤ 18 ciclos; T = talidomida; VGPR = respuesta parcial muy buena; vs = versus.
^a La mediana se basa en el estimado de Kaplan-Meier.
^b El intercalo de confianza del 95% (IC) acerca de la mediana.
^c En base al modelo de riesgos proporcionales de Cox que compara las funciones de riesgo relacionadas con las ramas de tratamiento indicadas.
^d El valor de p se basa en la prueba de log-rank no estratificada de las diferencias de la curva de Kaplan-Meier entre las ramas de tratamiento indicadas.
^e Mejor evaluación de respuesta durante la fase de tratamiento del estudio
^f Incluye pacientes sin datos de evaluación de respuesta o cuya única evaluación fue "respuesta no evaluable".
^g Fecha de corte de datos = 24 de mayo de 2013.
^h Fecha de corte de datos = 3 de marzo de 2014.

Estudios clínicos abiertos, aleatorizados en pacientes con mieloma múltiple tratado anteriormente: Se realizaron dos estudios aleatorizados (Estudios 1 y 2) para evaluar la eficacia y seguridad de REVLIMID. Estos estudios de centros múltiples, multinacionales, a doble-ciego, controlados con placebo compararon REVLIMID más terapia de pulsos con dexametasona en dosis alta por vía oral con la terapia con dexametasona sola en pacientes con mieloma múltiple que habían recibido por lo menos un tratamiento anterior. Estos estudios incluyeron a pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) ≥ 1000/mm³, recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm³, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, SGOT/AST o SGT/ALT en sangre ≤ 3 x límite superior de lo normal (ULN) y bilirrubina directa sérica ≤ 2 mg/dL.
En ambos estudios, los pacientes en el grupo REVLIMID/dexametasona tomaron 25 mg de REVLIMID por vía oral una vez por día en los días 1 a 21 y una cápsula de placebo similar una vez por día en los días 22 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes en el grupo placebo/dexametasona tomaron 1 cápsula de placebo en los días 1 a 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes en ambos grupos de tratamiento tomaron 40 mg de dexametasona por vía oral una vez por día en los días 1 a 4, 9 a 12, y 17 a 20 de cada ciclo de 28 días durante los primeros 4 ciclos de terapia.
La dosis de dexametasona se redujo a 40 mg por vía oral una vez por día en los días 1 a 4 de cada ciclo de 28 días después de los primeros 4 ciclos de terapia. En ambos estudios, el tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad.
En ambos estudios, se permitieron ajustes de dosis en base a resultados clínicos y de laboratorio. Se permitieron reducciones secuenciales de dosis a 15 mg diarios, 10 mg diarios y 5 mg diarios, por toxicidad (ver Dosis y Vía de administración).
La tabla 2 resume las características basales del paciente y de la enfermedad en los dos estudios. En ambos estudios, las características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad fueron comparables entre los grupos REVLIMID/dexametasona y placebo/dexametasona.

Tabla 2: Características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad – Estudios 1 y 2
	Estudio 1		Estudio 2
	Revlimid/Dex N=177	Placebo/Dex N=176	Revlimid/Dex N=176	Placebo/Dex N=175
Características del paciente Edad (años)
Mediana	64	62	63	64
Min - Máx	36-86	37-85	33-84	40-82
Sexo
Hombres	106 (60 %)	104 (59 %)	104 (59 %)	103 (59 %)
Mujeres	71 (40 %)	72 (41 %)	72 (41 %)	72 (41 %)
Raza/etnicidad
Blanca	141 (80%)	148 (84 %)	172 (98 %)	175 (100 %)
Otra	36 (20 %)	28 (16 %)	4 (2 %)	0 (0 %)
Desempeño ECOG
Estado 0-1	157 (89 %)	163 (95 %)	150 (85 %)	144 (82 %)
Características de la enfermedad Estadio basal de mieloma múltiple (Durie-Salmon)
I	3%	3%	6%	5%
II	32%	31%	28%	33%
III	64%	66%	65%	63%
B2-microglobulina (mg/L)
≤ 2,5 mg/L	52 (29%)	51 (29%)	51 (29%)	48 (27%)
> 2,5 mg/L	125 (71%)	125 (71%)	125 (71%)	127 (73%)
Número de terapias anteriores Nro. de terapias anteriores antimieloma
1	38%	38%	32%	33%
≥ 2	62%	62%	68%	67%
Tipos de terapias anteriores
Transplante de célula madre	62%	61%	55%	54%
Talidomida	42%	46%	30%	38%
Dexametasona	81%	71%	66%	69%
Bortezomib	11%	11%	5%	4%
Melfalán	33%	31%	56%	52%
Doxorubicina	55%	51%	56%	57%

El objetivo primario de eficacia en ambos estudios fue el tiempo hasta la progresión (TTP, Time To Progression). TTP se definió como el tiempo desde la aleatorización hasta la primera manifestación de enfermedad progresiva.
Los análisis intermedios previamente planificados de ambos estudios mostraron que la combinación de REVLIMID/dexametasona fue significativamente superior a dexametasona sola para TTP. Los estudios fueron subsiguientemente abiertos para permitir que los pacientes del grupo placebo/dexametasona aún en estudio recibieran tratamiento con la combinación REVLIMID/dexametasona. Para ambos estudios, se analizaron los datos de seguimiento prolongado acerca de la sobrevida con entrecruzamientos. En el estudio 1, la mediana del tiempo de sobrevida fue 39,4 meses (IC 95%: 32,9; 47,4) en el grupo REVLIMID/dexametasona y 31,6 meses (IC 95%: 24,1; 40,9) en el grupo placebo/dexametasona con un cociente de riesgo de 0,79 (IC 95%: 0,61 -1,03). En el estudio 2, la mediana del tiempo de sobrevida fue 37,5 meses (IC 95%: 29,9; 46,6) en el grupo REVLIMID/dexametasona y 30,8 meses (IC 95%: 23,5-40,3) en el grupo placebo/dexametasona, con un cociente de riesgo de 0,86 (IC 95%: 0,65-1,14).

Tabla 3: Resultados del TTP en el estudio 1 y en el estudio 2
	Estudio 1		Estudio 2
	REVLIMID/Dex N=177	Placebo/Dex N=176	REVLIMID/Dex N=176	Placebo/Dex N=175
TTP
Eventos n (%)	73 (41)	120 (68)	68 (39)	130 (74)
TTP mediano en meses [IC 95%]	13,9 [9,5; 18,5]	4,7 [3,7; 4,9]	12,1 [9,5; NE]	4,7 [3,8; 4,8]
Cociente de riesgos instantáneosáneos (hazard ratio) [IC 95%]	0,285 [0,210; 0,386]		0,324 [0,240: 0,438]
Prueba del orden logarítmico valor de p 3	< 0,001		< 0,001
Respuesta
Respuesta completa (CR) n (%)	23 (13)	1 (1)	27 (15)	7 (4)
Respuesta parcial (RR/PR) n (%)	84 (48)	33 (19)	77 (44)	34 (19)
Respuesta global n (%)	107 (61)	34 (19)	104 (59)	41 (23)
Valor de p	< 0,001		< 0,001
Cociente de posibilidades [IC 95%]	6,38 [3,95; 10,32]		4,72 [2,98; 7,49]

Síndromes mielodisplásicos con anomalía citogenética por deleción del 5q
Se evaluó la eficacia y seguridad de REVLIMID en pacientes con anemia dependiente de transfusión en MDSSMD de riesgo bajo o Intermedio 1 con una anomalía citogenética por deleción del 5q (q31-33) en aislamiento o con anomalías citogenéticas adicionales, en una dosis de 10 mg una vez por día o 10 mg una vez por día durante 21 días cada 28 días en un estudio abierto, de grupo único, en múltiples centros. El estudio principal no fue diseñado ni tenía la potencia para comparar de forma prospectiva la eficacia de los dos regímenes de administración. Se permitieron reducciones secuenciales de dosis a 5 mg diarios y 5 mg día por medio, así como retrasos de dosis, por toxicidad (Dosis y Vía de Administración).
Este estudio principal reclutó a 148 pacientes que tenían anemia dependiente de transfusión de glóbulos rojos. La dependencia de la transfusión de glóbulos rojos se definió como haber recibido ≥ 2 unidades de glóbulos rojos dentro de las 8 semanas anteriores al tratamiento del estudio. El estudio incorporó a pacientes con recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) ≥ 500 células/mm³, recuentos plaquetarios ≥ 50.000/mm³, creatinina sérica ≤ 2,5 mg/dL, SGOT/AST o SGPT/ALT séricos ≤ 3 x límite superior del normal (ULN), y bilirrubina directa sérica ≤ 2,0 mg/dL. Se permitió el factor estimulante de colonias de granulocitos para los pacientes que manifestaron neutropenia o fiebre asociada con neutropenia. Las características basales de los pacientes y relacionadas con la enfermedad se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4: Características basales demográficas y relacionadas con la enfermedad en el estudio sobre SMD
Global (N=148)
Edad (años)
Mediana	71,0
Min, Máx	37,0	95,0
Género	n	(%)
Hombres	51	(34,5)
Mujeres	97	(65,5)
Raza	n	(%)
Blanca	143	(96,6)
Otra	5	(3,4)
Duración de SMD (años)
Mediana	2,5
Min, Máx	0,1	20,7
Anomalía citogenética Del 5 (q31-33)	n	(%)
Sí	148	(100,0)
Otras anomalías citogenéticas	37	(25,2)
Puntaje IPSS^a	n	(%)
Bajo (0)	55	(37,2)
Intermedio-1 (0,5-1,0)	65	(43,9)
Intermedio-2 (1,5-2,0)	6	(4,1)
Alto (≥ 2,5)	2	(1,4)
Faltante	20	(13,5)
Clasificación FAB^b de revisión central	n	(%)
RA	77	(52,0)
RARS	16	(10,8)
RAEB	30	(20,3)
CMML	3	(2,0)

^a Categoría de riesgo IPSS: Bajo (puntaje combinado = 0), Intermedio-1 (puntaje combinado = 0,5 a 1,0), Intermedio-2 (puntaje combinado = 1,5 a 2,0), Alto (puntaje combinado ≥ 2,5); Puntaje combinado = (puntaje de blastos en médula + puntaje cariotipo + puntaje citopenia).
^b Clasificación francesa-norteamericana-británica (FAB) del SMD.

La frecuencia de independencia de transfusión de glóbulos rojos se modificó a partir de los criterios de respuesta del Grupo de Trabajo Internacional (IWG, International Working Group) para SMD. La independencia de transfusión de glóbulos rojos se definió como la ausencia de toda transfusión de glóbulos rojos durante 56 días (8 semanas) consecutivos "sucesivos" durante el período de tratamiento.
La independencia de transfusión se observó en 99/148 (67%) pacientes (IC 95% [59, 74]). La mediana de la duración desde la fecha cuando se declaró por primera vez la independencia de transfusión de glóbulos rojos (es decir, el último día del período de 56 días libre de transfusión) hasta la fecha cuando se recibió una transfusión adicional luego del período de 56 días libre de transfusión entre los 99 respondedores fue de 44 semanas (rango de 0 a >67 semanas). El 90% de los pacientes que lograron un beneficio en sus transfusiones lo hicieron al completar tres meses en el estudio.
Las tasas de independencia de transfusión de glóbulos rojos no se vieron afectadas por la edad o el género.
La dosis de REVLIMID se redujo o se interrumpió por lo menos una vez debido a un evento adverso en 118 (79,7%) de los 148 pacientes; la mediana de tiempo hasta la primera reducción o interrupción de dosis fue de 21 días (media, 35,1 días; rango, 2-253 días), y la mediana de la duración de la primera interrupción de dosis fue de 22 días (media, 28,5 días; rango, 2-265 días). Una segunda reducción o interrupción de dosis debido a eventos adversos fue necesaria en 50 (33,8%) de los 148 pacientes. La mediana del intervalo entre la primera y la segunda reducción o interrupción de dosis fue de 51 días (media, 59,7 días; rango, 15-205 días) y la mediana de la duración de la segunda interrupción de dosis fue de 21 días (media, 26 días; rango, 2-148 días).
Linfoma de células del manto: Se realizó un ensayo multicéntrico, de un único grupo de tratamiento, abierto sobre lenalidomida como agente único para evaluar la seguridad y eficacia de esta droga en pacientes con linfoma de células de manto que han sufrido una recaída o fueron resistentes a bortezomib o al régimen que contiene bortezomib. A los pacientes con clearance de creatinina > 60 ml/min se les administró lenalidomida a una dosis de 25 mg una vez por día durante 21 días cada 28 días. A los pacientes con clearance de creatinina ≥ 30 ml/min y < 60 ml/min se les administró lenalidomida a una dosis de 10 mg una vez por día durante 21 días cada 28 días. El tratamiento continuó hasta las siguientes situaciones: progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o suspensión del consentimiento.
El ensayo incluyó pacientes que tenían al menos 18 años de edad con LCM demostrada con biopsia, con enfermedad medible por medio de una tomografía computarizada. Se les requirió a los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con antraciclina o mitoxantrona, ciclofosfamida, rituximab y bortezomib, solo o en combinación. A los pacientes se les requirió que tengan una enfermedad resistente documentada (definida como sin respuesta de PR o de mejoría durante el tratamiento con bortezomib o con un régimen que contiene bortezomib), o enfermedad en recaída (definida como progresión dentro de un año posterior al tratamiento con bortezomib o con un régimen que contiene bortezomib). Al momento de la inscripción, los pacientes tuvieran recuentos absolutos de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/ mm³, recuentos de plaquetas ≥ 60,000/mm³, límite superior normal de SGOT/AST o SGPT/ALT ≤ 3x séricos a menos que existiera evidencia documentada de implicación del hígado por el linfoma, bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x ULN excepto en casos del síndrome de Gilbert o compromiso documentado del hígado por el linfoma y clearance de creatinina calculado (fórmula Cockcroft-Gault) ≥ 30 ml/min.
La mediana de la edad era de 67 años (43-83), el 81 % eran hombres y el 96 % eran caucásicos. La tabla a continuación resume las características basales relacionadas con la enfermedad y la terapia previa contra el linfoma en el ensayo del linfoma de células de manto.

Tabla 5: Características basales relacionadas con la enfermedad y terapia previa contra el linfoma en el ensayo del linfoma de células de manto
Características basales de la enfermedad y terapia previa contra el linfoma	Total de pacientes (N=134)
ECOG Estado funcional^a – n (%)
0	43 (32)
1	73 (54)
2	17 (13)
3	1 (<1)
Etapa avanzada de LCM, n (%)
III	27 (20)
IV	97 (72)
Puntaje MIPI alto o intermedio^b, n (%)	90 (67)
Carga tumoral alta^c, n (%)	77 (57)
Enfermedad voluminosa^d, n (%)	44 (33)
Enfermedad extranodal, n (%)	101 (75)
Número de terapias sistemáticas anti-linfoma previas, n (%)
Mediana (rango)	4 (2, 10)
1	0 (0)
2	29 (22)
3	34 (25)
≥ 4	71 (53)
Número de sujetos que recibieron una terapia previa conteniendo, n (%):
Antraciclina/mitoxantrona	133 (99)
Ciclofosfamida	133 (99)
Rituximab	134 (100)
Bortezomib	134 (100)
Resistente a terapia previa con bortezomib, n (%)	81 (60)
Resistente a la última terapia, n (%)	74 (55)
Trasplante autólogo previo de células madre o médula ósea	39 (29)

^a ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group
^b MIPI = MCL International Prognostic Index
^c La carga tumoral alta se define como al menos una lesión que es ≥ 5 cm de diámetro o 3 lesiones que son ≥ 3 cm de diámetro
^d La enfermedad voluminosa se define como al menos una lesión que es ≥ 7 cm del diámetro más largo.

Los criterios de valoración en el ensayo de LCM fueron índice de respuesta global (ORR) y duración de la respuesta (DOR). Un comité de revisión independiente determinó la respuesta sobre la base de la revisión de los escaneos radiográficos de acuerdo con una versión modificada de los Criterios de respuesta a los linfomas del taller internacional (Cheson, 1999). La DOR se define como el tiempo desde la respuesta inicial (al menos PR) hasta la progresión documentada de la enfermedad. Los resultados de eficacia de la población de LCM se basaron en todos los pacientes evaluables que recibieron al menos una dosis de la droga en estudio y se presentan en la Tabla 6. La mediana de tiempo hasta la respuesta fue de 2,2 meses (rango 1,8 a 13 meses).

Tabla 6: Resultados de respuesta en el ensayo pivotal del linfoma de células de manto
Análisis de respuesta (N = 133)	N (%)	CI 95%
Índice de respuesta global (IWRC) (CR + CRu +PR)	34 (26)	(18,4 ; 33,9)
Respuesta completa (CR + CRu)	9 (7)	(3,1; 12,5)
CR	1 (1)
CRu	8 (6)
Respuesta parcial (PR)	25 (19)
Duración de la respuesta (meses) (N = 34)	Mediana	IC 95%
Duración de la respuesta global (CR + CRu + PR)	16,6	(7,7; 26,7)

Contraindicaciones

Embarazo: REVLIMID puede provocar daños al feto si se administra a una mujer embarazada. Se observaron anomalías en las extremidades de las crías de monas que recibieron lenalidomida durante la organogénesis. Este efecto se observó en todas las dosis analizadas. Debido a los resultados de este estudio del desarrollo en monos y la semejanza estructural de lenalidomida con talidomida, un teratógeno humano conocido, lenalidomida está contraindicado en mujeres embarazadas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con esta medicación, el paciente debe ser notificado respecto del daño potencial al feto.
Reacciones alérgicas: REVLIMID está contraindicado en pacientes que demostraron hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, síndrome de Stevents-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica) a lenalidomida.

Precauciones generales

Toxicidad embrionaria y fetal: REVLIMID es un análogo de talidomida y está contraindicado su uso durante el embarazo. Talidomida es un conocido teratógeno humano que provoca defectos congénitos que pueden poner en peligro la vida. Un estudio de desarrollo embriofetal en monos indica que lenalidomida produjo malformaciones en la cría de monas que recibieron el medicamento durante el embarazo, lo cual se asemeja a los defectos congénitos observados en humanos tras la exposición a talidomida durante el embarazo.
REVLIMID sólo está disponible por medio del Programa de Minimizacion de Riesgo.
Pacientes femeninas en edad reproductiva: Las mujeres en edad reproductiva deben evitar el embarazo por al menos 4 semanas antes de comenzar la terapia con REVLIMID, durante la terapia, durante las interrupciones de la dosis y por 4 semanas luego de completar el tratamiento.
Las pacientes femeninas deben comprometerse a mantener una abstinencia sexual heterosexual o a usar dos métodos anticonceptivos confiables,a partir de 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con REVLIMID, durante la terapia, durante las interrupciones de dosis y continuar por 4 semanas luego de la discontinuación de la terapia con REVLIMID.
Se debe obtener una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento. La prueba de embarazo debe realizarse dentro de las 72 horas previas a la prescripción de la terapia de REVLIMID, y luego en forma mensual en mujeres con ciclos menstruales regulares o cada 2 semanas en mujeres con ciclos menstruales irregulares.
Pacientes masculinos: Lenalidomida está presente en el semen de pacientes que reciben el fármaco. Por tal motivo, los pacientes masculinos siempre deben usar preservativo de látex o sintético durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad reproductiva mientras reciben REVLIMID y por hasta 28 días después de discontinuar REVLIMID, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa. Los pacientes masculinos que toman REVLIMID no deben donar esperma.
Donación de sangre: Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento con REVLIMID y durante 1 mes tras la discontinuación del medicamento ya que la sangre podría darse a una paciente embarazada cuyo feto no debe exponerse a REVLIMID.
Riesgo reproductivo y requisitos especiales de prescripción (Programa de Minimización de Riesgo): Debido al riesgo embrionario y fetal, REVLIMID sólo está disponible por medio de un programa restringido bajo un Plan de Minimización de Riesgo.
Los componentes requeridos del Programa son los siguientes:
Los médicos deben estar registrados por el programa al inscribirse y cumplir con los requerimientos.
Los pacientes deben firmar un Consentimiento informado y cumplir con los requerimientos. En particular, las pacientes en edad reproductiva que no están embarazadas deben cumplir con los requerimientos en relación con las pruebas de embarazo y los métodos anticonceptivos.
Solo debe entregase REVLIMID a pacientes que están autorizados para recibir este producto y cumplen con los requerimientos del Programa de Minimización de Riesgo
Para mayor información acerca del programa comunicarse con Peter Ríos al celular 72163178; email: peter.rios@tecnofarma.bo ó Teresa Peredo al celular 72002255; email: teresa.peredo@tecnofarma.co.bo
Si se produce un embarazo durante el tratamiento, debe suspenderse de inmediato el tratamiento con REVLIMID.
Toda sospecha de exposición del feto a REVLIMID debe ser informada a Peter Ríos al celular 72163178; email: peter.rios@tecnofarma.bo ó Teresa Peredo al celular 72002255; email: teresa.peredo@tecnofarma.co.bo
Toxicidad hematológica: REVLIMID puede causar neutropenia y trombocitopenia significativas.
Controlar a los pacientes con neutropenia para detectar signos de infección. Indicar a los pacientes que observen si hay sangrado o hematomas, particularmente con el uso de medicamentos concomitantes que pueden aumentar el riesgo de sangrado. Los pacientes que toman REVLIMID deben realizarse recuentos sanguíneos completos de forma periódica según se describe a continuación.
Los pacientes que toman REVLIMID en combinación con dexametasona para MM deben realizarse recuentos sanguíneos completos cada 7 días (semanalmente) por los primeros 2 ciclos, en los Días 1 y 15 del Ciclo 3, y cada 28 días (4 semanas) de ahí en adelante. Puede ser necesaria una interrupción y/o reducción de dosis.
Los pacientes que toman REVLIMID para el síndrome mielodisplásico (SMD) deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente durante las primeras 8 semanas y por lo menos mensualmente de ahí en adelante. Los pacientes que toman REVLIMID para mieloma múltiple deben realizarse recuentos sanguíneos completos cada dos semanas durante las primeras 12 semanas y luego mensualmente de ahí en adelante. Se observó toxicidad hematológica grado 3 o 4 en el 80% de los pacientes incluidos en el estudio sobre síndrome mielodisplásico. En el 48% de los pacientes que desarrollaron neutropenia grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la manifestación fue de 42 días (rango, 14-411 días) y la mediana de tiempo hasta la recuperación documentada fue de 17 días (rango, 2-170 días). En el 54% de los pacientes que desarrollaron trombocitopenia grado 3 o 4, la mediana de tiempo hasta la manifestación fue de 28 días (rango, 8-290 días) y la mediana de tiempo hasta la recuperación documentada fue de 22 días (rango, 5-224 días).
Los pacientes que toman REVLIMID para LCM deben realizarse recuentos sanguíneos completos semanalmente durante el primer ciclo (28 días), cada 2 semanas durante los ciclos 2-4, y luego mensualmente de ahí en adelante. Los pacientes pueden requerir la interrupción de la dosis y/o la reducción de la dosis.
En el ensayo de LCM, se informó neutropenia grado 3 y 4 en el 43% de los pacientes. Se informó trombocitopenia grado 3 o 4 en el 28% de los pacientes.
Tromboembolia venosa y arterial: Los eventos tromboembólicos venosos (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y trombosis arterial aumentan en pacientes tratados con REVLIMID. Un riesgo significativamente aumentado de trombosis venosa profunda (7,4%) y de embolia pulmonar (3,7%) surgió en pacientes con mieloma múltiple, después de por lo menos una terapia previa, que fueron tratados con REVLIMID y terapia de dexametasona en comparación con pacientes tratados en el grupo con placebo y dexametasona (3,1% y 0,9%) en ensayos clínicos con uso variable de terapias anticoagulantes. En el estudio de mieloma múltiple recientemente diagnosticado (NDMM) en el cual casi todos los pacientes recibieron profilaxis antitrombótica, se informó TVP como reacción adversa seria (3,6%; 2,0% y 1,7%) en las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas serias de EP fue similar entre las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT (3,8%; 2,8% y 3,7%, respectivamente).
El infarto de miocardio (1,7%) y el ACV (2,3%) aumentan en pacientes con mieloma múltiple después de por lo menos una terapia previa en la que fueron tratados con REVLIMID y dexametasona en comparación con pacientes tratados con placebo y dexametasona (0,6% y 0,9%) en los estudios clínicos. En el estudio NDMM, se informó infarto de miocardio (incluido el agudo) como una reacción adversa seria (2,3%; 0,6% y 1,1%) en las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT, respectivamente. La frecuencia de reacciones adversas serias de ACV fue similar entre las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT (0,8%; 0,6% y 0,6%, respectivamente). Los pacientes con factores de riesgo conocidos, incluyendo trombosis previas, pueden estar en un riesgo mayor y se deben tomar acciones para tratar de minimizar todos los factores modificables (por ejemplo, hiperlipidemias, hipertensión, tabaquismo).
En ensayos clínicos controlados que no utilizaron tromboprofilaxis concomitante, el 21,5% de los eventos trombóticos globales (eventos embólicos y trombóticos de consulta estándar en el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias) ocurrió en pacientes con mieloma múltiple refractario y en recaída que fueron tratados con REVLIMID y dexametasona en comparación con 8,3% de trombosis en pacientes tratados con placebo y dexametasona. La mediana de tiempo hasta el primer evento de trombosis fue 2,8 meses. En el estudio NDMM, en el cual casi todos los pacientes recibieron profilaxis antitrombótica, la frecuencia global de eventos trombóticos fue del 17,4% en pacientes en las ramas Rd Continuous y Rd18 combinadas, y del 11,6% en la rama MPT. La mediana del tiempo hasta el primer evento de trombosis fue de 4,37 meses en las ramas Rd Continuous y Rd18 combinadas. Se recomienda tromboprofilaxis. El régimen de tromboprofilaxis se debe hacer sobre la base de una evaluación de los riesgos subyacentes del paciente. Instruya a los pacientes para que informen de inmediato cualquier signo o síntoma que podría sugerir eventos trombóticos. Los agentes estimuladores de la eritropoyesis (ESA) y los estrógenos podrían, además, aumentar el riesgo de trombosis y su uso se debe basar en una decisión sobre el riesgo-beneficio en pacientes que reciben REVLIMID.
Aumento de mortalidad en pacientes con LLC: En un ensayo clínico prospectivo aleatorizado (1:1) en el tratamiento de primera línea de pacientes con leucemia linfocítica crónica, el tratamiento con el agente único REVLIMID aumentó el riesgo de muerte en comparación con el agente único clorambucilo. En un análisis intermedio, hubo 34 muertes entre 210 pacientes en la rama de tratamiento con REVLIMID en comparación con 18 muertes entre 211 pacientes en la rama de tratamiento con clorambucilo, y el hazard ratio para la sobrevida global fue de 1,92 [IC del 95%: 1,08 - 3,41], consistente con un aumento del 92% en el riesgo de muerte. El ensayo se suspendió por cuestiones de seguridad en julio de 2013.
Las reacciones adversas cardiovasculares serias, incluidos fibrilación auricular, infarto de miocardio y falla cardiaca, ocurrieron más frecuentemente en la rama de tratamiento de REVLIMID. REVLIMID no está indicado ni tampoco recomendado para LLC fuera de los ensayos clínicos controlados.
Segundas neoplasias primarias: En ensayos clínicos en pacientes con mieloma múltiple que recibían REVLIMID, se observó un aumento de segundas neoplasias primarias invasivas, particularmente LMA y SMD. El aumento de casos de LMA y SMD se produjo predominantemente en pacientes con NDMM que recibían REVLIMID en combinación con melfalán oral (frecuencia del 5,3%) o inmediatamente después de una dosis alta intravenosa de melfalán y ASCT (frecuencia de hasta 5,2%). La frecuencia de casos de LMA y SMD en las ramas de REVLIMID/dexametasona se observó en 0,4%. Se observaron casos de neoplasias de células B (que incluyen linfomas de Hodgkin) en ensayos clínicos en donde los pacientes recibieron lenalidomida en el entorno post-ASCT.
Los pacientes que recibieron terapia con REVLIMID hasta la progresión de la enfermedad no mostraron una mayor incidencia de segundas neoplasias primarias invasivas que los pacientes tratados en las ramas con REVLIMID de duración fija. Seguir de cerca a los pacientes a fin de detectar el desarrollo de segundas neoplasias primarias. Tener en cuenta tanto el posible beneficio de REVLIMID como el riesgo de segundas neoplasias primarias cuando se considera el tratamiento con REVLIMID.
Hepatoxicidad: Se han presentado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales, en los pacientes tratados con lenalidomida en combinación con dexametasona. En estudios clínicos el 15% de los pacientes experimentó hepatotoxicidad (con características hepatocelulares, colestáticas y mixtas); 2% de los pacientes con Mieloma Múltiple y el 1% de los pacientes con Mielodisplasia tuvieron eventos serios de hepatotoxicidad.. Se desconoce el mecanismo de la hepatotoxicidad inducida por el medicamento. Entre los posibles factores de riesgo destacan las enfermedades virales hepáticas preexistentes, los elevados niveles iniciales de enzimas hepáticas y las medicaciones concomitantes. Se debe realizar un control periódico de las enzimas hepáticas e interrumpir la administración de REVLIMID si se detecta elevación de dichas enzimas. Una vez alcanzados nuevamente los valores iniciales, se puede considerar la reanudación del tratamiento con una dosis más baja.
Reacciones alérgicas: Se informaron angioedema y reacciones dermatológicas graves, incluso síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Estos eventos pueden ser fatales. Los pacientes con antecedentes de erupción cutánea grado 4 asociada con el tratamiento con talidomida no deben recibir REVLIMID. Debe considerarse la interrupción o suspensión de REVLIMID por erupción cutánea grado 2-3. REVLIMID debe suspenderse en caso de angioedema, erupción cutánea grado 4, erupción cutánea exfoliativa o bullosa o si hay sospechas de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica y no debe reanudarse después de la suspensión debido a estas reacciones.
Las cápsulas de REVLIMID contienen lactosa. Deben evaluarse el riesgo y el beneficio del tratamiento con REVLIMID en pacientes con intolerancia a la lactosa.
Síndrome de lisis tumoral: Se informaron instancias fatales de síndrome de lisis tumoral durante el tratamiento con lenalidomida. Los pacientes en riesgo de síndrome de lisis tumoral son aquellos con alta carga tumoral antes del tratamiento. Estos pacientes deben seguirse de cerca y se deben tomar las precauciones debidas.
Reacción de llamarada en el tumor: Se produjo la reacción de llamarada en el tumor durante el uso de lenalidomida en la fase de investigación para tratar la leucemia linfocítica crónica (CCL, Chronic Lymphocytic Leukemia) y linfoma, y se caracteriza por una inflamación de los ganglios linfáticos, febrícula, dolor y erupción cutánea. REVLIMID no está indicado ni tampoco recomendado para LLC fuera de los ensayos clínicos controlados
Se recomienda el monitoreo y la evaluación de las reacciones de llamarada en el tumor en pacientes con LCM. La reacción de llamarada en el tumor puede imitar la progresión de la enfermedad (PE). En el ensayo de LCM, 13/134 (10%) de los pacientes experimentaron reacciones de llamarada; todos los casos notificados fueron de grado 1 o 2. Todos los episodios tuvieron lugar en el ciclo 1 y un paciente desarrolló reacciones de llamarada nuevamente en el ciclo 11. Se puede continuar la administración de lenalidomida en pacientes con reacciones de llamarada de grados 1 y 2 sin interrupción o modificación, según el criterio del médico.
Los pacientes con reacciones de llamarada de grado 1 o 2 también pueden recibir tratamiento con corticoides, antiinflamatorios no esteroides (AINE) y/o analgésicos narcóticos para el manejo de los síntomas de la reacción de llamarada. En los pacientes con reacción de llamarada grado 3 o 4, se recomienda suspender el tratamiento con lenalidomida hasta que se resuelva la reacción de llamarada a ≤ grado 1. Los pacientes con reacciones de llamarada de grado 3 o 4 pueden recibir tratamiento para el manejo de los síntomas según las directrices para el tratamiento de las reacciones de llamarada de grados 1 y 2.
Alteración de la movilización de células madre: Se informó una disminución de la cantidad de células CD34+ recolectadas después del tratamiento (> 4 ciclos) con REVLIMID. En pacientes que son candidatos a ASCT, la derivación a un centro de transplantes se debe realizar al principio del tratamiento para optimizar el momento de la recolección de células madre. En pacientes que recibieron más de 4 ciclos de un tratamiento de REVLIMID o para quienes se ha recolectado una cantidad inadecuada de células CD34+ con G-CSF solo, se puede considerar G-CSF con ciclofosfamida o la combinación de G-CSF con un inhibidor CXCR4.
Uso en pacientes con falla de la función tiroidea (ver Reacciones Secundarias y Adversas).
Neuropatía periférica (ver Reacciones Secundarias y Adversas).

Restricciones en el embarazo y la lactancia

Embarazo: Categoría X de embarazo.
Resumen de riesgo: REVLIMID puede causar daño embrionario y fetal cuando se administra a una mujer embarazada y está contraindicado durante el ambarazo. REVLIMID es un análogo de la talidomida.
Talidomida es un teratógeno humano, que induce una frecuencia alta de daños congénitos severos y con riesgo de vida, tales como amelia (ausencia de miembros), focomelia (miembros cortos), hipoplasia de los huesos, ausencia de huesos, anormalidades externas del oído (incluidas anotía, micropinna, canales auditivos externos pequeños o ausentes), parálisis facial, anormalidades del ojo (anoftalmía, microftalmía) y defectos cardiacos congénitos. También se han documentado malformaciones del tracto alimentario, urinario y de los genitales, y se ha reportado mortalidad en el nacimiento o inmediatamente después en aproximadamente el 40 % de los recién nacidos.
Lenalidomida provocó defectos en las extremidades similares a los provocados por talidomida en las crías de monas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras toma este fármaco, la paciente debe estar advertida respecto del posible riesgo para el feto.
Si el embarazo se produce durante el tratamiento, suspender el fármaco inmediatamente. Bajo estas condiciones, derive el paciente a un obstetra/ginecólogo experto en toxicidad reproductiva para mayor evaluación y asesoramiento. Cualquier sospecha de exposición fetal a REVLIMID debe informarse a Peter Ríos al celular 72163178; email: peter.rios@tecnofarma.bo ó Teresa Peredo al celular 72002255; email: teresa.peredo@tecnofarma.co.bo
Uso en madres en período de lactancia: Se desconoce si el fármaco se excreta en la leche humana. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche humana y que lenalidomida puede causar reacciones adversas en lactantes, debe tomarse una decisión en cuanto a suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

Reacciones secundarias y adversas

Las siguientes reacciones adversas se describen en detalle en la sección de Precauciones Generales: Toxicidad embrionaria y fetal, neutropenia y trombocitopenia, tromboembolia venosa y arterial, aumento de la mortalidad en pacientes con LLC, segundas neoplasias primarias, hepatotoxicidad, reacciones alérgicas, síndrome de lisis tumoral, reacciones de llamarada en el tumor, alteración de la movilización de células madre.
Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Experiencia en ensayos clínicos:
Poblaciones específicas:
Mieloma múltiple recientemente diagnosticado: Se evaluaron datos de 1613 pacientes en un estudio fase 3 de gran volumen que recibieron por lo menos una dosis de REVLIMID con dosis baja de dexametasona (Rd) administrada en 2 duraciones de tiempo diferentes (es decir, hasta enfermedad progresiva [Rama Rd Continuous; N = 532] o por hasta dieciocho ciclos de 28 días [72 semanas, Rama Rd18; N = 540] o que recibieron melfalán, prednisona y talidomida (Rama MPT; N = 541) por un máximo de doce ciclos de 42 días (72 semanas). La mediana de la duración del tratamiento en la rama Rd Continuous fue de 80,2 semanas (rango 0,7 a 246,7) o 18,4 meses (rango 0,16 a 56,7).
En general, las reacciones adversas informadas con más frecuencia fueron comparables en la rama Rd Continuous y en la rama Rd18, e incluyeron diarrea, anemia, constipación, edema periférico, neutropenia, fatiga, dolor de espalda, náuseas, astenia e insomnio. Las reacciones de Grado 3 o 4 informadas con más frecuencia incluyeron neutropenia, anemia, trombocitopenia, neumonía, astenia, fatiga, dolor de espalda, hipocalemia, erupción cutánea, cataratas, linfopenia, disnea, TVP, hiperglucemia y leucopenia. La mayor frecuencia de infecciones se produjo en la rama Rd Continuous (75%) en comparación con la rama MPT (56%). Hubo más reacciones adversas por infeccionesgrado 3,4 y serias en la rama Rd Continuous que en la rama MPT o en la Rd18.
En la rama Rd Continuous, las reacciones adversas más frecuentes que conducen a la interrupción de la dosis de REVLIMID fueron eventos de infección (28,8%); en total, la mediana del tiempo hasta la primera interrupción de la dosis de REVLIMID fue de 7 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a reducción de la dosis de Revlimid en la rama Rd Continuous fueron los eventos hematológicos (10,7%); en total, la mediana del tiempo hasta la primera reducción de la dosis de REVLIMID fue de 16 semanas. En la rama Rd Continuous, las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación de REVLIMID fueron los eventos de infección (3,4%).
En ambas ramas Rd, las frecuencias de la aparición de reacciones adversas fueron en general mayores en los primeros 6 meses de tratamiento, y luego las frecuencias disminuyeron a lo largo del tiempo o se mantuvieron estables durante todo el tratamiento, excepto por las cataratas. La frecuencia de la aparición de cataratas aumentó a lo largo del tiempo con 0,7% durante los primeros 6 meses y hasta 9,6% hacia el segundo año de tratamiento con Rd Continuous.
La Tabla 10 resume las reacciones adversas informadas para las ramas de tratamiento Rd Continuous, Rd18 y MPT.

Tabla 10: Todas las reacciones adversas en ≥ 5,0% y reacciones adversas de grado 3/4 en ≥ 1,0% de los pacientes en las ramas Rd Continuous o Rd18*
Clasificación por sistema y órgano término preferente	Todas las reacciones adversas^a			Reacciones adversas grado 3/4^b
Clasificación por sistema y órgano término preferente	Rd Continuous (N = 532)	Rd18 (N = 540)	MPT (N = 541)	Rd Continuous (N = 532)	Rd18 (N = 540)	MPT (N = 541)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga^%	173 (32,5)	177 (32,8)	154 (28,5)	39 (7,3)	46 (8,5)	31 (5,7)
Astenia	150 (28,2)	123 (22,8)	124 (22,9)	41 (7,7)	33 (6,1)	32 (5,9)
Pirexia^c	114 (21,4)	102 (18,9)	76 (14,0)	13 (2,4)	7 (1,3)	7 (1,3)
Dolor de tórax no cardiaco^f	29 (5,5)	31 (5,7)	18 (3,3)	< 1%	< 1%	< 1%
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	242 (45,5)	208 (38,5)	89 (16,5)	21 (3,9)	18 (3,3)	8 (1,5)
Dolor abdominal^%,f	109 (20,5)	78 (14,4)	60 (11,1)	7 (1,3)	9 (1,7)	< 1%
Dispepsia^f	57 (10,7)	28 (5,2)	36 (6,7)	<1%	< 1%	0 (0,0)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Dolor de espalda^c	170 ( 32)	145 (26,9)	116 (21,4)	37 (7)	34 (6,3)	28 (5,2)
Espasmos musculares^f	109 (20,5)	102 (18,9)	61 (11,3)	< 1%	< 1%	< 1%
Artralgia^f	101 (19,0)	71 (13,1)	66 (12,2)	9 (1,7)	8 (1,5)	8 (1,5)
Dolor óseo^f	87 (16,4)	77 (14,3)	62 (11,5)	16 (3,0)	15 (2,8)	14 (2,6)
Dolor en las extremidades^f	79 (14,8)	66 (12,2)	61 (11,3)	8 (1,5)	8 (1,5)	7 (1,3)
Dolor musculoesquelético^f	67 (12,6)	59 (10,9)	36 (6,7)	< 1%	< 1%	< 1%
Dolor de tórax musculoesquelético^f	60 (11,3)	51 (9,4)	39 (7,2)	6 (1,1)	< 1%	< 1%
Debilidad muscular^f	43 (8,1)	35 (6,5)	29 (5,4)	< 1%	8 (1,5)	< 1%
Dolor de cuello^f	40 (7,5)	19 (3,5)	10 (1,8)	< 1%	< 1%	< 1%
Infecciones e infestaciones
Bronquitis^c	90 (16,9)	59 (10,9)	43 (7,9)	9 (1,7)	6 (1,1)	3 (0,6)
Nasofaringitis^f	80 (15)	54 (10)	33 (6,1)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
Infección del tracto urinario^f	76 (14,3)	63 (11,7)	41 (7,6)	8 (1,5)	8 (1,5)	< 1%
Infección del tracto respiratorio superior^c,%,f	69 (13,0)	53 (9,8)	31 (5,7)	< 1%	8 (1,5)	< 1%
Neumonía^c,@	93 (17,5)	87 (16,1)	56 (10,4)	60 (11,3)	57 (10,5)	41 (7,6)
Infección del tracto respiratorio^%	35 (6,6)	25 (4,6)	21 (3,9)	7 (1,3)	4 ( 0,7)	1 (0,2)
Gripe^f	33 (6,2)	23 (4,3)	15 (2,8)	< 1%	< 1%	0 (0,0)
Gastroenteritis^f	32 (6,0)	17 (3,1)	13 (2,4)	0 (0,0)	< 1%	< 1%
Infección del tracto respiratorio inferior	29 (5,5)	14 (2,6)	16 (3,0)	10 (1,9)	3 (0,6)	3 (0,6)
Rinitis^f	29 ( 5,5)	24 ( 4,4)	14 (2,6)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
Celulitis^c	< 5%	< 5%	< 5%	8 (1,5)	3 (0,6)	2 (0,4)
Sepsis^c,@	33 (6,2)	26 (4,8)	18 (3,3)	26 (4,9)	20 (3,7)	13 (2,4)
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza^f	75 (14,1)	52 (9,6)	56 (10,4)	< 1%	< 1%	< 1%
Disgeusia^f	39 (7,3)	45 (8,3)	22 (4,1)	< 1%	0 (0,0)	< 1%
Trastornos del sistema linfático y de la sangre^d
Anemia	233 (43,8)	193 (35,7)	229 (42,3)	97 (18,2)	85 (15,7)	102 (18,9)
Neutropenia	186 (35,0)	178 (33)	328 (60,6)	148 (27,8)	143 (26,5)	243 (44,9)
Trombocitopenia	104 (19,5)	100 (18,5)	135 (25,0)	44 (8,3)	43 (8,0)	60 (11,1)
Neutropenia febril	7 (1,3)	17 (3,1)	15 (2,8)	6 (1,1)	16 (3,0)	14 (2,6)
Pancitopenia	5 (0,9)	6 (1,1)	7 (1,3)	1 (0,2)	3 (0,6)	5 (0,9)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos^f	121 (22,7)	94 (17,4)	68 (12,6)	< 1%	< 1%	< 1%
Disnea^c,e	117 (22,0)	89 (16,5)	113 (20,9)	30 (5,6)	22 (4,1)	18 (3,3)
Epistaxis^f	32 (6,0)	31 (5,7)	17 (3,1)	< 1%	< 1%	0 (0,0)
Dolor orofaríngeo^f	30 (5,6)	22 (4,1)	14 (2,6)	0 (0,0)	0 (0,0)	0 (0,0)
Disnea por esfuerzo^e	27 (5,1)	29 (5,4)	< 5%	6 (1,1)	2 (0,4)	0 (0,0)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	123 (23,1)	115 (21,3)	72 (13,3)	14 (2,6)	7 (1,3)	5 (0,9)
Hipocalemia^%	91 ( 17,1)	62 (11,5)	38 (7)	35 (6,6)	20 (3,7)	11 (2,0)
Hiperglucemia	62 (11,7)	52 (9,6)	19 (3,5)	28 (5,3)	23 (4,3)	9 (1,7)
Hipocalcemia	57 (10,7)	56 (10,4)	31 (5,7)	23 (4,3)	19 (3,5)	8 (1,5)
Deshidratación^%	25 ( 4,7)	29 ( 5,4)	17 ( 3,1)	8 (1,5)	13 (2,4)	9 (1,7)
Gota^e	< 5%	< 5%	< 5%	8 (1,5)	0 (0,0)	0 (0,0)
Diabetes mellitus^%,e	< 5%	< 5%	< 5%	8 (1,5)	4 (0,7)	2 (0,4)
Hipofosfatemia^e	< 5%	< 5%	< 5%	7 (1,3)	3 (0,6)	1 (0,2)
Hiponatremia^%,e	< 5%	< 5%	< 5%	7 (1,3)	13 (2,4)	6 (1,1)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea	139 (26,1)	151 (28,0)	105 (19,4)	39 (7,3)	38 (7,0)	33 (6,1)
Prurito^f	47 (8,8)	49 (9,1)	24 (4,4)	< 1%	< 1%	< 1%
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	147 (27,6)	127 (23,5)	53 (9,8)	4 (0,8)	6 (1,1)	0 (0,0)
Depresión	58 (10,9)	46 (8,5)	30 (5,5)	10 (1,9)	4 (0,7)	1 (0,2)
Trastornos vasculares
Trombosis venosa profunda^c,%	55 (10,3)	39 (7,2)	22 (4,1)	30 (5,6)	20 (3,7)	15 (2,8)
Hipotensión^c,%	51 (9,6)	35 (6,5)	36 (6,7)	11 (2,1)	8 (1,5)	6 (1,1)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos
Caída^f	43 (8,1)	25 (4,6)	25 (4,6)	< 1%	6 (1,1)	6 (1,1)
Contusión^f	33 (6,2)	24 (4,4)	15 (2,8)	< 1%	< 1%	0 (0,0)
Trastornos oculares
Cataratas	73 (13,7)	31 (5,7)	5 (0,9)	31 (5,8)	14 (2,6)	3 (0,6)
Cataratas subcapsulares^e	< 5%	< 5%	< 5%	7 (1,3)	0 (0,0)	0 (0,0)
Exploraciones complementarias
Disminución del peso	72 (13,5)	78 (14,4)	48 (8,9)	11 (2,1)	4 (0,7)	4 (0,7)
Trastornos cardiacos
Fibrilación auricular^c	37 (7,0)	25 (4,6)	25 (4,6)	13 (2,4)	9 (1,7)	6 (1,1)
Infarto de miocardio (incluido el agudo)^c,e	< 5%	< 5%	< 5%	10 (1,9)	3 (0,6)	5 (0,9)
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia renal (incluida la aguda)^c,@,f	49 (9,2)	54 (10,0)	37 (6,8)	28 (5,3)	33 (6,1)	29 (5,4)
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl.. quistes y pólipos)
Carcinoma de células escamosas^c,e	< 5%	< 5%	< 5%	8 (1,5)	4 (0,7)	0 (0,0)
Carcinoma de células basales^c,e,f	< 5%	< 5%	< 5%	< 1%	< 1%	0 (0,0)

Nota: las clasificaciones por sistema y por órgano (SOC) y los términos preferentes (PT) reflejan la codificación de reacciones adversas usando el MedDRA. Un sujeto con múltiples ocurrencias de una reacción adversa es contabilizado una sola vez bajo el SOC/PT aplicable.
^a Todas las reacciones adversas emergentes del tratamiento en por lo menos 5,0% de los sujetos en las ramas Rd Continuous o Rd18 y una frecuencia por lo menos 2,0% mayor (%) en las ramas Rd Continuous o Rd18 en comparación con la rama MPT.
^b Todas las reacciones adversas emergentes del tratamiento de grado 3 o 4 en por lo menos 1,0% de los sujetos en las ramas Rd Continuous o Rd18 y una frecuencia por lo menos 1,0% mayor (%) en cualquiera de las ramas Rd Continuous o Rd18 en comparación con la rama MPT.
^c Reacciones adversas serias emergentes del tratamiento en por lo menos 1,0% de los sujetos en las ramas Rd Continuous o Rd18 y una frecuencia por lo menos 1,0% mayor (%) en cualquiera de las ramas Rd Continuous o Rd18 en comparación con la rama MPT.
^d Los términos preferentes para el SOC trastornos de la sangre y del sistema linfático se incluyeron por criterio médico como reacciones adversas conocidas para Rd Continuous/Rd18, y también se han informado como serias.
^e Nota a pie de página "a" no aplicable
^f Nota a pie de página "b" no aplicable.
^@ Reacciones adversas en las cuales por lo menos una resultó fatal
^% Reacciones adversas en las cuales por lo menos una se consideró de amenaza de vida (si el resultado de la reacción fue la muerte, se incluyó con los casos de muerte).

*PT para los términos de reacciones adversas combinadas:
Dolor abdominal: dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior, dolor gastrointestinal
Neumonías: neumonía, neumonía lobar, neumonía neumocócica, bronconeumonía, neumonía por pneumocystis jiroveci, neumonía por legionella, neumonía estafilocócica, neumonía por klebsiella, neumonía atípica, neumonía bacteriana, neumonía por escherichia, neumonía estreptocócica, neumonía viral
Sepsis: Sepsis, shock séptico, urosepsis, sepsis por escherichia, sepsis neutropénica, sepsis neumocócica, sepsis estafilocócica, sepsis bacteriana, sepsis meningocócica, sepsis enterocócica, sepis por klebsiella, sepsis por pseudomonas
Erupción cutánea: erupción cutánea, erupción cutánea pruriginosa, erupción cutánea eritematosa, erupción cutánea maculopapular, erupción cutánea generalizada, erupción cutánea papular, erupción cutánea exfoliativa, erupción cutánea folicular, erupción cutánea macular, erupción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos, eritema multiforme, erupción cutánea pustular
Trombosis venosa profunda: trombosis venosa profunda, trombosis venosa de las extremidades, trombosis venosa.
Después de por lo menos una terapia previa para MM: En dos estudios, se evaluaron datos de 703 pacientes, quienes recibieron por lo menos una dosis de REVLIMID/dexametasona (353 pacientes) o placebo/dexametasona (350 pacientes).
En el grupo de tratamiento REVLIMID/dexametasona, 269 pacientes (76%) tuvieron por lo menos una interrupción de la dosis con o sin reducción de la dosis de REVLIMID en comparación con 199 pacientes (57%) en el grupo de tratamiento placebo/dexametasona. De estos pacientes que tuvieron una interrupción de la dosis con o sin reducción de la dosis, el 50% del grupo de tratamiento REVLIMID/dexametasona tuvo por lo menos una interrupción adicional de la dosis con o sin reducción de la dosis en comparación con el 21% en el grupo de tratamiento placebo/dexametasona. La mayoría de las reacciones adversas y las reacciones adversos grados 3/4 fueron más frecuentes en los pacientes que recibieron la combinación de REVLIMID/dexametasona en comparación con placebo/dexametasona.
Las Tablas 11, 12 y 13 resumen las reacciones adversas informadas para los grupos REVLIMID/dexametasona y placebo/dexametasona.

Tabla 11: Reacciones adversas informadas en ≥ 5% de los pacientes y con una diferencia ≥ 2% en el porcentaje de pacientes entre los grupos REVLIMID/dexametasona y placebo/dexametasona
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	REVLIMID/Dex* (N = 353) n (%)	Placebo/Dex* (N = 350) n (%)
Trastornos del sistema linfático y de la sangre
Neutropenia^%	149 (42,2)	22 (6,3)
Anemia^@	111 (31,4)	83 (23,7)
Trombocitopenia^@	76 (21,5)	37 (10,6)
Leucopenia	28 (7,94)	4 (1,1)
Linfopenia	19 (5,4)	5 (1,4)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	155 (43,9)	146 (41,7)
Pirexia	97 (27,5)	82 (23,4)
Edema periférico	93 (26,3)	74 (21,1)
Dolor en el pecho	29 (8,2)	20 (5,7)
Letargia	24 (6,8)	8 (2,3)
Trastornos gastrointestinales
Constipación	143 (40,5)	74 (21,1)
Diarrea^@	136 (38,5)	96 (27,4)
Náuseas^@	92 (26,1)	75 (21,4)
Vómitos^@	43 (12,2)	33 (9,4)
Dolor abdominal^@	35 (9,9)	22 (6,3)
Boca seca	25 (7,1)	13 (3,7)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Calambre muscular	118 (33,4)	74 (21,1)
Dolor de espalda	91 (25,8)	65 (18,6)
Dolor en los huesos	48 (13,6)	39 (11,1)
Dolor en las extremidades	42 (11,9)	32 (9,1)
Trastornos del sistema nervioso
Mareos	82 (23,2)	59 (16,9)
Temblor	75 (21,2)	26 (7,4)
Disgeusia	54 (15,3)	34 (9,7)
Hipoaestesia	36 (10,2)	25 (7,1)
Neuropatía^a	23 (6,5)	13 (3,7)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Disnea	83 (23,5)	60 (17,1)
Nasofaringitis	62 (17,6)	31 (8,9)
Faringitis	48 (13,6)	33 (9,4)
Bronquitis	40 (11,3)	30 (8,6)
Infecciones^b e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superior	87 (24,6)	55 (15,7)
Neumonía^@	48 (13,6)	29 (8,3)
Infección del tracto urinario	30 (8,5)	19 (5,4)
Sinusitis	26 (7,4)	16 (4,6)
Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea^c	75 (21,2)	33 (9,4)
Incremento de la transpiración	35 (9,9)	25 (7,1)
Piel seca	33 (9,3)	14 (4,0)
Prurito	27 (7,6)	18 (5,1)
Trastornos del metabolismo y nutrición
Anorexia	55 (15,6)	34 (9,7)
Hipocalemia	48 (13,6)	21 (6,0)
Hipocalcemia	31 (8,8)	10 (2,9)
Disminución del apetito	24 (6,8)	14 (4,0)
Deshidratación	23 (6,5)	15 (4,3)
Hipomagnesemia	24 (6,8)	10 (2,9)
Exploraciones complementarias
Disminución de peso	69 (19,5)	52 (14,9)
Trastornos oculares
Visión borrosa	61 (17,3)	40 (11,4)
Trastornos vasculares
Trombosis venosa profunda^%	33 (9,3)	15 (4,3)
Hipertensión	28 (7,9)	20 (5,7)
Hipotensión	25 (7,1)	15 (4,3)

Tabla 12: Reacciones adversas grado 3/4 informadas en ≥ 2% de los pacientes y con una diferencia ≥ 1% en el porcentaje de pacientes entre los grupos REVLIMID/dexametasona y placebo/dexametasona
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	REVLIMID/Dex^# (N = 353) n (%)	Placebo/Dex^# (N = 350) n (%)
Trastornos del sistema linfático y de la sangre
Neutropenia^%	118 (33,4)	12 (3,4)
Trombocitopenia^@	43 (12,2)	22 (6,3)
Anemia^@	35 (9,9)	20 (5,7)
Leucopenia	14 (4,0)	1 (0,3)
Linfopenia	10 (2,8)	4 (1,1)
Neutropenia febril^%	8 (2,3)	0 (0,0)
Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración
Fatiga	23 (6,5)	17 (4,9)
Trastornos vasculares
Trombosis venosa profunda^%	29 (8,2)	12 (3,4)
Infecciones^b e infestaciones
Neumonía^@	30 (8,5)	19 (5,4)
Infección del tracto urinario	5 (1,4)	1 (0,3)
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Hipocalemia	17 (4,8)	5 (1,4)
Hipocalcemia	13 (3,7)	6 (1,7)
Hipofosfatemia	9 (2,5)	0 (0,0)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Embolia pulmonar^@	14 (4,0)	3 (0,9)
Distrés respiratorio^@	4 (1,1)	0 (0,0)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Debilidad muscular	20 (5,7)	10 (2,9)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea^@	11 (3,1)	4 (1,1)
Constipación	7 (2,0)	1 (0,3)
Náuseas^@	6 (1,7)	2 (0,6)
Trastornos cardíacos
Fibrilación auricular^@	13 (3,7)	4 (1,1)
Taquicardia	6 (1,7)	1 (0,3)
Insuficiencia cardíaca congestiva^@	5 (1,4)	1 (0,3)
Trastornos del sistema nervioso
Síncope	10 (2,8)	3 (0,9)
Mareos	7 (2,0)	3 (0,9)
Trastornos oculares
Cataratas	6 (1,7)	1 (0,3)
Catarata unilateral	5 (1,4)	0 (0,0)
Trastorno psiquiátrico
Depresión	10 (2,8)	6 (1,7)

Tabla 13: Reacciones adversas graves reportadas en ≥ 1% de los pacientes y con una diferencia ≥ 1% en el porcentaje de pacientes entre los grupos REVLIMID/dexametasona y placebo/dexametasona
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	REVLIMID/Dex^& (N = 353) n (%)	Placebo/Dex^& (N = 350) n (%)
Trastornos del sistema linfático y de la sangre
Neutropenia febril^%	6 (1,7)	0 (0,0)
Trastornos vasculares
Trombosis venosa profunda^%	26 (7,4)	11 (3,1)
Infecciones^b e infestaciones
Neumonia	33 (9,3)	21 (6,0)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Embolia pulmonar^@	13 (3,7)	3 (0,9)
Trastornos cardíacos
Fibrilación auricular^@	11 (3,1)	2 (0,6)
Insuficiencia cardíaca congestiva^@	5 (1,4)	0 (0,00)
Trastornos del sistema nervioso
Accidente cerebrovascular^@	7 (2,0)	3 (0,9)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea^@	6 (1,7)	2 (0,6)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor de hueso	4 (1,1)	0 (0,0)

^@ reacciones adversas en las cuales por lo menos una resultó fatal.
^% reacciones adversas en las cuales por lo menos una se consideró que puso en peligro la vida (si el resultado de la reacción fue muerte, se incluye en los casos de muerte).

La mediana de duración de exposición entre los pacientes tratados con REVLIMID/dexametasona fue 44 semanas, mientras que la mediana de duración de exposición entre los pacientes tratados con placebo/dexametasona fue 23 semanas. Esto debería considerarse cuando se compara la frecuencia de reacciones adversas entre los dos grupos de tratamiento REVLIMID/dexametasona vs. placebo/dexametasona.
Tromboembolia venosa y arterial: La trombosis venosa profunda se informó como una reacción adversa grave (7,4%) o severa (8,2%) en una mayor proporción en el grupo REVLIMID/dexametasona en comparación con el 3,1% y el 3,4% en el grupo placebo/dexametasona, respectivamente en los 2 estudios en pacientes con por lo menos 1 terapia previa, con discontinuación debido a reacciones adversas relacionadas con la trombosis venosa profunda informadas en proporciones comparables entre los grupos. En el estudio NDMM, se informó trombosis venosa profunda como una reacción adversa (todos los grados: 10,3%, 7,2%, 4,1%), como una reacción adversa seria (3,6%, 2,0%, 1,7%), y como una reacción adversa de grado 3/4 (5,6%, 3,7%, 2,8%) en las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT, respectivamente. Las discontinuaciones y las reducciones de la dosis debido a reacciones adversas de trombosis venosa profunda se informaron a tasas comparables entre las ramas Rd Continuous y Rd18 (ambas < 1%). La interrupción del tratamiento de REVLIMID por reacciones adversas de trombosis venosa profunda se informó a tasas comparables entre las ramas Rd Continuous (2,3%) y Rd18 (1,5%).
La embolia pulmonar (EP) se informó como una reacción adversa seria (3,7%) o de grados 3/4 (4,0%) en una proporción mayor en el grupo REVLIMID/dexametasona en comparación con el 0,9% en el grupo placebo/dexametasona en los 2 estudios en pacientes con por lo menos 1 terapia previa, con discontinuación debido a reacciones adversas relacionadas con la trombosis venosa profunda informadas en proporciones comparables entre los grupos. En el estudio NDMM, se informó trombosis venosa profunda como una reacción adversa (todos los grados: 10,3%, 7,2%, 4,1%), como una reacción adversa seria (3,6%, 2,0%, 1,7%), y como una reacción adversa de grado 3/4 (5,6%, 3,7%, 2,8%) en las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT, respectivamente. Las discontinuaciones y las reducciones de la dosis debido a reacciones adversas de trombosis venosa profunda se informaron a tasas comparables entre las ramas Rd Continuous y Rd18 (ambas < 1%). La interrupción del tratamiento de REVLIMID por reacciones adversas de trombosis venosa profunda se informó a tasas comparables entre las ramas Rd Continuous (2,3%) y Rd18 (1,5%).
La embolia pulmonar se informó como una reacción adversa seria (3,7%) o de grados 3/4 (4,0%) en una proporción mayor en el grupo REVLIMID/dexametasona en comparación con el 0,9% (seria o de grado 3/4) en el grupo placebo/dexametasona en los 2 estudios en pacientes con por lo menos 1 terapia previa, con discontinuaciones debido a reacciones adversas vinculadas con la embolia pulmonar informadas en proporciones comparables entre los grupos. En el estudio NDMM, la frecuencia de reacciones adversas de embolia pulmonar fue similar entre las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT para las reacciones adversas (todos los grados: 3,9%, 3,3% y 4,3%, respectivamente), reacciones adversas serias (3,8%, 2,8% y 3,7%, respectivamente), y reacciones adversas grado 3/4 (3,8%, 3,0% y 3,7%, respectivamente).
El infarto de miocardio se informó como una reacción adversa seria (1,7%) o severa (1,7%) en una tasa más alta en el grupo de REVLIMID/dexametasona en comparación con 0,6% y 0,6% respectivamente, en el grupo placebo/dexametasona. La discontinuación debido a reacciones adversas de infarto de miocardio (incluido el agudo) fue de 0,8% en el grupo de REVLIMID/dexametasona y ninguna en el grupo placebo/dexametasona. En el estudio NDMM, se informó infarto de miocardio (incluido el agudo) como una reacción adversa (todos los grados: 2,4%, 0,6% y 1,1%), como una reacción adversa seria (2,3%, 0,6% y 1,1%), o como una reacción adversa severa (1,9%, 0,6% y 0,9%) en las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT, respectivamente
Se informó ACV como una reacción adversa seria (2,3%) o severa (2,0%) en el grupo REVLIMID/dexametasona en comparación con 0,9% y 0,9% respectivamente en el grupo placebo/dexametasona. La discontinuación por ACV fue del 1,4% en el grupo REVLIMID/ dexametasona y del 0,3% en el grupo placebo/dexametasona. En el estudio NDMM, se informó ACV como una reacción adversa (todos los grados: 0,8%, 0,6% y 0,6%), como una reacción adversa seria (0,8%, 0,6 % y 0,6%) o como una reacción adversa severa (0,6%, 0,6%, 0,2%) en las ramas Rd Continuous, Rd18 y MPT, respectivamente.
Otras reacciones adversas después de por lo menos una terapia previa para MM :
En estos dos estudios, se informaron las siguientes reacciones adversas no descriptas más arriba que se produjeron en una proporción del ≥ 1% y de por lo menos dos veces el porcentaje de placebo.
Trastornos del sistema linfático y de la sangre: pancitopenia, anemia hemolítica autoinmune.
Trastornos cardíacos: bradicardia, infarto de miocardio, angina de pecho.
Trastornos endocrinos: hirsutismo.
Trastornos oculares: ceguera, hipertensión ocular.
Trastornos gastrointestinales: hemorragia gastrointestinal, glosodinia.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: malestar.
Investigaciones: pruebas de la función hepática con resultados anormales, incremento de la alanina aminotransferasa.
Trastornos del sistema nervioso: isquemia cerebral.
Trastornos psiquiátricos: cambios del estado de ánimo, alucinaciones, pérdida de la libido.
Trastorno del aparato reproductor y de la mama: disfunción eréctil.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos, ronquera.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: exantema, hiperpigmentación de la piel.
Síndromes mielodisplásicos: Un total de 148 pacientes recibieron por lo menos 1 dosis de 10 mg de REVLIMID en el estudio clínico de SMD relacionado con deleción del 5q. Por lo menos un evento adverso se informó en todos los 148 pacientes que fueron tratados con la dosis inicial de 10 mg de REVLIMID. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia estuvieron relacionados con trastornos del sistema linfático y de la sangre, trastornos de la piel y del tejido subcutáneo, trastornos gastrointestinales, y trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración.
Los eventos adversos observados informados con mayor frecuencia fueron trombocitopenia (61,5%; 91/148) y neutropenia (58,8%; 87/148). Le siguieron diarrea (48,6%; 72/148), prurito (41,9%; 62/148), erupción cutánea (35,8%; 53/148) y fatiga (31,1%; 46/148). La tabla 14 resume los eventos adversos que fueron informados en ≥ 5% de los pacientes tratados con REVLIMID en el estudio clínico de SMD relacionado con deleción del 5q. La tabla 15 resume las reacciones adversas grado 3 y grado 4 observadas con mayor frecuencia independientemente de la relación con el tratamiento con REVLIMID. En los estudios de rama única realizados, a menudo no es posible distinguir eventos adversos que están relacionados con el fármaco y aquellos que reflejan la enfermedad subyacente del paciente.

Tabla 14: Resumen de eventos adversos informados en ≥ 5% de los pacientes tratados con REVLIMID en el estudio clínico de SMD relacionado con deleción del 5q
Clasificación por sistema y órgano Término preferente^[a]	10 mg	General (N=148)
Pacientes con por lo menos un evento adverso	148	(100,0)
Trastornos del sistema linfático y de la sangre
Trombocitopenia	91	(61,5)
Neutropenia	87	(58,8)
Anemia	17	(11,5)
Leucopenia	12	(8,1)
Neutropenia febril	8	(5,4)
Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo
Prurito	62	(41,9)
Erupción cutánea	53	(35,8)
Piel seca	21	(14,2)
Contusión	12	(8,1)
Sudor nocturno	12	(8,1)
Mayor transpiración	10	(6,8)
Equimosis	8	(5,4)
Eritema	8	(5,4)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	72	(48,6)
Constipación	35	(23,6)
Náuseas	35	(23,6)
Dolor abdominal	18	(12,2)
Vómitos	15	(10,1)
Dolor abdominal superior	12	(8,1)
Boca seca	10	(6,8)
Heces blandas	9	(6,1)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Nasofaringitis	34	(23,0)
Tos	29	(19,6)
Disnea	25	(16,9)
Faringitis	23	(15,5)
Epistaxis	22	(14,9)
Disnea por esfuerzo	10	(6,8)
Rinitis	10	(6,8)
Bronquitis	9	(6,1)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	46	(31,1)
Pirexia	31	(20,9)
Edema periférico	30	(20,3)
Astenia	22	(14,9)
Edema	15	(10,1)
Dolor	10	(6,8)
Escalofríos	9	(6,1)
Dolor de tórax	8	(5,4)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia	32	(21,6)
Dolor de espalda	31	(20,9)
Calambre muscular	27	(18,2)
Dolor en las extremidades	16	(10,8)
Mialgia	13	(8,8)
Hinchazón periférica	12	(8,1)
Trastornos del sistema nervioso
Mareos	29	(19,6)
Dolor de cabeza	29	(19,6)
Hipoestesia	10	(6,8)
Disgeusia	9	(6,1)
Neuropatía periférica	8	(5,4)
Infecciones e infestaciones
Infección del tracto respiratorio superior	22	(14,9)
Neumonía	17	(11,5)
Infección del tracto urinario	16	(10,8)
Sinusitis	12	(8,1)
Celulitis	8	(5,4)
Trastornos del metabolismo y la nutrición
Hipocalemia	16	(10,8)
Anorexia	15	(10,1)
Hipomagnesemia	9	(6,1)
Investigaciones
Aumento de alanina aminotransferasa	12	(8,1)
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	15	(10,1)
Depresión	8	(5,4)
Trastornos renales y urinarios
Disuria	10	(6,8)
Trastornos vasculares
Hipertensión	9	(6,1)
Trastornos endocrinos
Hipotiroidismo adquirido	10	(6,8)
Trastornos cardíacos
Palpitaciones	8	(5,4)

^[a] La clasificación por sistema y órgano y los términos preferentes están codificados usando el diccionario MedDRA. La clasificación por sistema y órgano y los términos preferentes se enumeran en orden descendente de frecuencia para la columna General. Un paciente con manifestaciones múltiples de un EA se cuenta sólo una vez en la categoría de EA.

Tabla 15: Eventos adversos grado 3 y 4 observados con mayor frecuencia^[1] independientemente de la relación con el tratamiento del estudio
Términos preferentes^[2]	10 mg	(N=148)
Pacientes con por lo menos un EA grados 3/4	131	(88,5)
Neutropenia	79	(53,4)
Trombocitopenia	74	(50,0)
Neumonía	11	(7,4)
Erupción cutánea	10	(6,8)
Anemia	9	(6,1)
Leucopenia	8	(5,4)
Fatiga	7	(4,7)
Disnea	7	(4,7)
Dolor de espalda	7	(4,7)
Neutropenia febril	6	(4,1)
Náuseas	6	(4,1)
Diarrea	5	(3,4)
Pirexia	5	(3,4)
Sepsis	4	(2,7)
Mareos	4	(2,7)
Granulocitopenia	3	(2,0)
Dolor de tórax	3	(2,0)
Embolia pulmonar	3	(2,0)
Dificultad respiratoria	3	(2,0)
Prurito	3	(2,0)
Pancitopenia	3	(2,0)
Calambre muscular	3	(2,0)
Infección del tracto respiratorio	2	(1,4)
Infección del tracto respiratorio superior	2	(1,4)
Astenia	2	(1,4)
Insuficiencia multiorgánica	2	(1,4)
Epistaxis	2	(1,4)
Hipoxia	2	(1,4)
Efusión pleural	2	(1,4)
Neumonitis	2	(1,4)
Hipertensión pulmonar	2	(1,4)
Vómitos	2	(1,4)
Aumento de la transpiración	2	(1,4)
Artralgia	2	(1,4)
Dolor en las extremidades	2	(1,4)
Dolor de cabeza	2	(1,4)
Síncope	2	(1,4)

^[1] Eventos adversos con frecuencia ≥ 1% en el grupo general de 10 mg. Los grados 3 y 4 se basan en los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC, National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) versión 2.
^[2] Los términos preferentes están codificados usando el diccionario MedDRA. Un paciente con manifestaciones múltiples de un EA se cuenta sólo una vez en la categoría término preferente.

En otros estudios clínicos de REVLIMID en pacientes con SMD, se informaron los siguientes eventos adversos graves (independientemente de la relación con el tratamiento con el fármaco experimental) no descriptos en las Tablas 14 ó 15:
Trastornos del sistema linfático y de la sangre: anemia hemolítica tipo cálida, infarto esplénico, depresión de la médula ósea, coagulopatía, hemólisis, anemia hemolítica, anemia refractaria.
Trastornos cardíacos: insuficiencia cardíaca congestiva, fibrilación auricular, angina de pecho, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, paro cardiorrespiratorio, cardiomiopatía, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, fibrilación auricular agravada, bradicardia, shock cardiogénico, edema pulmonar, arritmia supraventricular, taquiarritmia, disfunción ventricular.
Trastornos del oído y del laberinto: vértigo.
Trastornos endocrinos: enfermedad de Basedow.
Trastornos gastrointestinales: hemorragia gastrointestinal, colitis isquémica, perforación intestinal, hemorragia rectal, pólipos del colon, diverticulitis, disfagia, gastritis, gastroenteritis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, hernia inguinal obstructiva, síndrome de intestino irritable, melena, pancreatitis por obstrucción biliar, pancreatitis, absceso perirrectal, obstrucción del intestino delgado, hemorragia gastrointestinal superior.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: progresión de la enfermedad, caída, marcha anormal, pirexia intermitente, nódulo, escalofríos, muerte súbita.
Trastornos hepatobiliares: hiperbilirrubinemia, colecistitis aguda, colecistitis, insuficiencia hepática.
Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad.
Infecciones e infestaciones: infección, bacteremia, infección de línea central, infección por Clostridium, infección de oído, sepsis por Enterobacter, infección por hongos, infección viral por herpes, gripe, infección del riñón, sepsis por Klebsiella, neumonía lobar, infección localizada, infección oral, infección por Pseudomonas, shock séptico, sinusitis aguda, sinusitis, infección estafilocócica, urosepsis.
Lesión, envenenamiento y complicaciones de procedimiento: fractura de fémur, reacción a la transfusión, fractura de vértebra cervical, fractura de cuello femoral, fractura de pelvis, fractura de cadera, sobredosis, hemorragia post-procedimiento, fractura de costilla, accidente de tránsito, fractura con compresión de médula espinal.
Investigaciones: aumento de creatinina en sangre, cultivo negativo, disminución de hemoglobina, pruebas de función hepática con resultados anormales, aumento de troponina I.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación, gota, hipernatremia, hipoglucemia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artritis, artritis agravada, artritis gotosa, dolor de cuello, pirofosfato condrocalcinosis.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas: leucemia aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma bronquioloalveolar, cáncer de pulmón con metástasis, linfoma, cáncer de próstata con metástasis.
Trastornos del sistema nervioso: accidente cerebrovascular, afasia, infarto cerebeloso, infarto cerebral, disminución del nivel de conciencia, disartria, migraña, compresión de médula espinal, hemorragia subaracnoidea, accidente isquémico transitorio.
Trastornos psiquiátricos: estado de confusión.
Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, azotemia, cálculos uretrales, masa renal.
Trastornos del sistema reproductivo y de la mama: dolor pélvico.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: bronquitis, enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias exacerbada, insuficiencia respiratoria, disnea exacerbada, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, sibilancia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: dermatosis neutrofílica febril aguda.
Trastornos del sistema vascular: trombosis venosa profunda, hipotensión, trastorno de la arteria aorta, isquemia, tromboflebitis superficial, trombosis.
Linfoma de células del manto (LCM): En el ensayo de LCM, un total de 134 pacientes recibieron al menos 1 dosis de REVLIMID. La mediana de edad fue de 67 años (rango 43-83 años), 128/134 (96%) eran caucásicos, 108/134 (81%) eran hombres y 82/134 (61%) tenía una duración de LCM de al menos 3 años.
La Tabla 16 resumen las reacciones adversas más frecuentemente observadas independientemente de la relación con el tratamiento con REVLIMID. En los 134 pacientes tratados en este estudio, la mediana de duración del tratamiento fue de 95 días (1-1002 días). Setenta y ocho pacientes (58%) recibieron 3 o más ciclos de terapia, 53 pacientes (40%) recibieron 6 o más ciclos y 26 pacientes (19%) recibieron 12 o más ciclos. Setenta y seis pacientes (57%) experimentó al menos una interrupción de dosis debido a eventos adversos, y 51 pacientes (38%) experimentaron al menos una reducción de dosis debido a eventos adversos. Veintiséis pacientes (19%) discontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos.

Tabla 16: Incidencia de reacciones adversas (≥ 10%) o eventos adversos (EA) grados 3/4 (en al menos 2 pacientes) con linfoma de células de manto
Clasificación por sistema y por órgano/Término preferente	Todos los EAs¹ (N=134) n (%)	EAs² grados 3/4 (N=134) n (%)
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración de la inyección
Fatiga	45 (34)	9 (7)
Pirexia^$	31 (23)	3 (2)
Edema periférico	21 (16)	0
Astenia^$	19 (14)	4 (3)
Deterioro general de la salud física	3 (2)	2 (1)
Trastornos gastrointestinales
Diarrea^$	42 (31)	8 (6)
Náuseas	40 (30)	1 (<1)
Constipación	21 (16)	1 (<1)
Vómitos^$	16 (12)	1 (<1)
Dolor abdominal^$	13 (10)	5 (4)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Dolor de espalda	18 (13)	2 (1)
Espasmos musculares	17 (13)	1 (<1)
Artralgia	11 (8)	2 (1)
Debilidad muscular^$	8 (6)	2 (1)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	38 (28)	1 (<1)
Disnea^$	24 (18)	8 (6)
Efusión pleural	10 (7)	2 (1)
Hipoxia	3 (2)	2 (1)
Embolia pulmonar	3 (2)	2 (1)
Insuficiencia respiratoria^$	2 (1)	2 (1)
Dolor orofaríngeo	13 (10)	0
Infecciones e infestaciones
Neumonía^@,$	19 (14)	12 (9)
Infección respiratoria superior	17 (13)	0
Celulitis^$	3 (2)	2 (1)
Bacteriemia^$	2 (1)	2 (1)
Sepsis estafilocócica^$	2 (1)	2 (1)
Infección del tracto urinario^$	5 (4)	2 (1)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Rash⁺	30 (22)	2 (1)
Prurito	23 (17)	1 (<1)
Trastornos del sistema linfático y de la sangre
Neutropenia	65 (49)	58 (43)
Thrombocitopenia% ^$	48 (36)	37 (28)
Anemia^$	41 (31)	15 (11)
Leucopenia^$	20 (15)	9 (7)
Linfopenia	10 (7)	5 (4)
Neutropenia febril^$	8 (6)	8 (6)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	19 (14)	1 (<1)
Hipocalemia	17 (13)	3 (2)
Deshidratación^$	10 (7)	4 (3)
Hipocalcemia	4 (3)	2 (1)
Hiponatremia	3 (2)	3 (2)
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia Renal^$	5 (4)	2 (1)
Trastornos vasculares
Hipotensión@ ^$	9 (7)	4 (3)
Trombosis venosa profunda^$	5 (4)	5 (4)
Neoplasias benignas, malignas o no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
Exacerbación tumoral	13 (10)	0
Carcinoma de células escamosas de la piel^$	4 (3)	4 (3)
Exploraciones complementarias
Disminución de peso	17 (13)	0

¹ Eventos adversos del ensayo de LCM - Todos los eventos adversos emergentes del tratamiento con ≥ 10 % de pacientes
² Eventos adversos grado 3/4 del ensayo de LCM - Todos los eventos adversos emergente de grado 3/4 emergentes del tratamiento en 2 o más pacientes
^$ Eventos adversos serios del ensayo de LCM - Todos los eventos adversos serios emergentes del tratamiento en 2 o más pacientes
^@ Eventos adversos en los que al menos uno provocó un resultado fatal
^% Eventos adversos en los que al menos uno se consideró con riesgo de muerte (si el resultado fue la muerte, se incluyó con casos de muerte)
^# Todos los términos preferentes bajo el SOC de Infecciones a excepción de infecciones raras de interés para la Salud Pública se considerará enumerado
⁺ Todos los términos preferentes bajo términos del nivel alto (HLT) de erupción cutánea se considerarán enumerados.

Los siguientes eventos adversos que se manifestaron en otras indicaciones y no se describen anteriormente han sido reportados (5%-10%) en pacientes tratados con monoterapia de REVLIMID para linfoma de células de manto.
Trastornos generales y alteraciones en la zona de la administración: escalofríos.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Dolor en las extremidades.
Trastornos del sistema nervioso: Disgeusia, dolor de cabeza, neuropatía periférica.
Infecciones e infestaciones: Infección del tracto respiratorio, sinusitis, nasofaringitis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Piel seca, sudoración nocturna. Los siguientes eventos adversos serios no descriptos anteriormente y reportados en 2 o más pacientes tratados con monoterapia de REVLIMID para linfoma de células de manto.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Infecciones e infestaciones: Colitis por clostridium difficile, sepsis.
Neoplasias benignas, malignas o no especificadas (incluidos quistes y pólipos): Carcinoma de células basales.
Trastornos cardiacos: Taquicardia supraventricular.
Experiencia poscomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas a partir de experiencia poscomercialización a escala mundial con REVLIMID: condiciones alérgicas (angioedema, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), síndrome de lisis tumoral y reacción de llamarada en el tumor, neumonitis, insuficiencia hepática (incluida la fatalidad), hepatitis tóxica, hepatitis citolítica, hepatitis colestática, hepatitis citolítica/colestática mixta y pruebas hepáticas anormales transitorias. Debido a que una población de tamaño incierto reporta voluntariamente estas reacciones , no siempre es posible calcular la frecuencia de manera confiable o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
Se han informado casos de hipotiroidismo e hipertiroidismo. Se recomienda un control óptimo de la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento. Se recomienda un monitoreo basal y continuo de la función tiroidea.
Para más información, comuníquese con: Peter Ríos al celular 72163178; email: peter.rios@tecnofarma.com.bo ó Teresa Peredo al celular 72002255; email: teresa.peredo@tecnofarma.co.bo

Interacciones medicamentosas y de otro género

Los resultados de estudios in vitro en humanos muestran que REVLIMID no es metabolizado por la vía del citocromo P450, ni lo inhibe ni lo induce, lo cual indica que no es probable que lenalidomida cause o esté sujeta a interacciones medicamentosas metabólicas basadas en P450.
Digoxina: Al co-administrar digoxina con dosis múltiples de REVLIMID (10 mg/día), la Cmax y el AUC0-8 de digoxina se incrementaron en un 14%. Durante la administración de REVLIMID, se recomienda el monitoreo periódico de los niveles plasmáticos de digoxina de acuerdo con el criterio clínico y sobre la base de la práctica clínica estándar en pacientes que reciben este medicamento.
Terapias concomitantes que pueden incrementar el riesgo de trombosis: Los agentes eritropoyéticos u otros agentes que pueden incrementar el riesgo de trombosis, como terapias que contienen estrógenos, deberían utilizarse con precaución luego de hacer una evaluación de riesgo-beneficio en pacientes con mieloma múltiple que reciben REVLIMID.
Warfarina: La co-administración de dosis múltiples de REVLIMID (10 mg) con una dosis única de warfarina (25 mg) no tuvo efecto sobre la farmacocinética de lenalidomida total y R- y S-warfarina. Se observaron cambios esperados en las evaluaciones de laboratorio de tiempo de protrombina (PT, Prothrombin Time) y rango internacional normalizado (INR, International Normalized Ratio) luego de la administración de warfarina, pero estos cambios no se vieron afectados por la administración concomitante de REVLIMID. Se desconoce si hay interacción entre dexametasona y warfarina. En pacientes con mieloma múltiple que reciben warfarina en forma concomitante, se recomienda controlar el PT y el INR.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con lenalidomida. Lenalidomida no fue mutagénica en la prueba de Ames de mutación bacteriana inversa y no indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica humana cultivados, o mutación en el locus timidina kinasa (tk) de células de linfoma de ratón L5178Y. Lenalidomida no incrementó la transformación morfológica en ensayo de embrión de hámster sirio ni indujo los micronúcleos en los eritrocitos policromáticos de médula ósea de ratas macho.
Un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, con administración de lenalidomida hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200 veces la dosis humana de 25 mg sobre la base del área de superficie corporal) no produjo toxicidad parental ni efectos adversos sobre la fertilidad.
En un estudio de toxicidad del desarrollo embriofetal en monos, se produjo teratogenicidad, incluso defectos en las extremidades similares a los causados por talidomida, en la cría cuando monas embarazadas recibieron lenalidomida oral durante la organogénesis. La exposición (AUC) en monos en la dosis más baja fue de 0,17 veces la exposición a la máxima dosis recomendada en humanos (MRHD, Maximum Recommended Human Dose, por sus siglas en inglés) de 25 mg. Estudios similares en conejas y ratas embarazadas a 20 veces y 200 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) respectivamente evidenciaron embrioletalidad en conejas y ningún efecto adverso relacionado con la reproducción en ratas.
En un estudio de desarrollo pre- y posnatal en ratas, los animales recibieron lenalidomida desde la organogénesis hasta la lactancia. El estudio reveló algunos efectos adversos en las crías de las ratas hembra tratadas con lenalidomida en dosis de hasta 500 mg/kg (aproximadamente 200 veces la dosis humana de 25 mg.sobre la base del área de superficie corporal). Las crías macho exhibieron un leve retraso en la madurez sexual y las crías hembra tuvieron aumentos de peso corporal levemente más bajos durante la gestación que las crías macho. Al igual que con talidomida, es posible que el modelo en ratas no aborde, de manera adecuada, todo el espectro de posibles efectos de lenalidomida sobre el desarrollo embriofetal en humanos.
Uso en poblaciones específicas:
Uso pediátrico: No se ha establecido la efectividad y seguridad en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Uso geriátrico: REVLIMID se ha utilizado en estudios clínicos de mieloma múltiple (MM) en pacientes de hasta 91 años.
Por lo menos luego de una terapia previa de los 703 pacientes con MM que recibieron el tratamiento experimental en los estudios 1 y 2, el 45% tenían 65 años o más, mientras que el 12% de los pacientes tenían 75 años o más. El porcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los grupos con REVLIMID/dexametasona y placebo/dexametasona.
De los 353 pacientes que recibieron REVLIMID/dexametasona, el 46% tenía 65 años o más. En ambos estudios, los pacientes > 65 años de edad fueron más propensos que los pacientes ≤ 65 años a experimentar trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, fibrilación auricular e insuficiencia renal luego del uso de REVLIMID. No se observaron diferencias en cuanto a la eficacia entre los pacientes mayores de 65 años de edad y los pacientes más jóvenes.
NDMM: En términos generales, de los 1613 pacientes en el estudio NDMM que recibieron el tratamiento del estudio, el 94% (1521 /1613) tenía 65 años de edad en adelante, mientras que el 35% (561/1613) era mayor de 75 años. El porcentaje de pacientes mayores de 75 años fue similar entre las ramas del estudio (Rd Continuous: 33%; Rd18: 34%; MPT: 33%). En total, en todas las ramas de tratamiento, la frecuencia en la mayoría de las categorías de EA (por ej. todos los EA, EA grado 3/4, EA serios) fue mayor en los sujetos de mayor edad (> 75 años) que en los más jóvenes (≤ 75 años).
Los EA de grado 3 o 4 en el SOC trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración se informaron consistentemente a una mayor frecuencia (con una diferencia de por lo menos 5%) en los sujetos mayores que en los más jóvenes en todas las ramas de tratamiento.
Los EA emergentes del tratamiento de grado 3 o 4 en los SOC infecciones e infestaciones, trastornos cardiacos (incluida insuficiencia cardiaca e insuficiencia cardiaca congestiva), trastornos de la piel y del tejido subcutáneo y trastornos renales y urinarios (incluida insuficiencia renal) también se informaron con una frecuencia ligera, pero consistentemente mayor (< 5% diferencia), en los sujetos mayores que en los sujetos más jóvenes en todas las ramas de tratamiento.
Para otros SOC (por ej. trastornos de la sangre y del sistema linfático, infecciones e infestaciones, trastornos cardiacos, trastornos vasculares), hubo una tendencia menos consistente de una mayor frecuencia de EA grado 3/4 en los sujetos mayores frente a los más jóvenes en todas las ramas de tratamiento. Los EA serios se informaron en general con una frecuencia mayor en los sujetos mayores que en los más jóvenes en todas las ramas de tratamiento.
REVLIMID ha sido utilizado en estudios clínicos de SMD con deleción del 5q en pacientes de hasta 95 años.
De los 148 pacientes con SMD relacionado con deleción del 5q reclutados en el estudio principal, el 38% tenían 65 años o más, mientras que el 33% tenía 75 años o más. Aunque la frecuencia global de eventos adversos (100%) fue la misma en pacientes mayores de 65 años de edad que en pacientes más jóvenes, la frecuencia de eventos adversos graves fue mayor en pacientes mayores de 65 años de edad que en pacientes más jóvenes (54% vs. 33%). Una mayor proporción de pacientes de más de 65 años de edad discontinuaron los estudios clínicos debido a eventos adversos en comparación con la proporción de pacientes más jóvenes (27% vs. 16%). No se observaron diferencias en cuanto a la eficacia entre los pacientes mayores de 65 años de edad y los pacientes más jóvenes.
REVLIMID se ha utilizado en un ensayo clínico de linfoma de células de manto (MCL) en pacientes de hasta 83 años. De los 314 pacientes con MCL inscriptos en el ensayo de MCL, el 63 % tenía 65 años o más, mientras que el 22 % de los pacientes tenía 75 años o más. La frecuencia global de eventos adversos fue similar en pacientes de más de 65 años de edad y en pacientes más jóvenes (98 % vs. 100 %). La incidencia global de los eventos adversos de grado 3 y 4 también fue similar en estos 2 grupos de pacientes (79 % vs. 78 %, respectivamente). La frecuencia de eventos adversos fue más alta en pacientes de más de 65 años de edad que en pacientes más jóvenes (55 % vs. 41 %). No se observaron diferencias en la eficacia entre pacientes de más de 65 años de edad y pacientes más jóvenes.
Como es más probable que en los pacientes de edad avanzada disminuya la función renal, se debe tener cuidado al elegir la dosis. Controlar la función renal.
Mujeres en edad reproductiva y hombres: REVLIMID puede causar daño fetal cuando se la administra durante el embarazo. Las mujeres en edad reproductiva deben evitar el embarazo 4 semanas antes de la terapia mientras toman REVLIMID, durante las interrupciones de dosis y por al menos 4 semanas después de completar la terapia.
Mujeres: Las mujeres en edad reproductiva se deben comprometer a mantener una abstinencia sexual heterosexual o a utilizar de forma simultánea dos métodos confiables de control natal (forma altamente efectiva de anticoncepción: ligadura de trompas, DIU, hormonas (píldoras anticonceptivas sin estrogenos, inyecciones, parches, anillos vaginales o implantes) o vasectomía de la pareja y un método anticonceptivo efectivo adicional, como por ejemplo, preservativo sintético o de látex, diafragma o capuchón cervical. La anticoncepción debe comenzar 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con REVLIMID, debe mantenerse durante la terapia, durante las interrupciones de dosis y se debe continuar durante 4 semanas tras la discontinuación de la terapia de REVLIMID. La anticoncepción confiable está indicada aún cuando hay antecedentes de infertilidad, salvo que se deba a una histerectomía. Las mujeres en edad reproductiva deben ser derivadas a un especialista en métodos anticonceptivos, si es necesario.
Las mujeres en edad reproductiva deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas antes de la prescripción del tratamiento con REVLIMID. Una vez que el tratamiento ha comenzado y durante las interrupciones de dosis, las pruebas de embarazo de mujeres en edad reproductiva se deben repetir cada 4 semanas en mujeres con ciclos menstruales regulares. Si los ciclos menstruales son irregulares, la prueba de embarazo debe realizarse cada 2 semanas. Si una paciente no menstrúa o si hay alguna anormalidad en su prueba de embarazo o en su sangrado menstrual, debe realizarse una prueba de embarazo y recibir asesoramiento. Debe discontinuarse el tratamiento de REVLIMID durante esta evaluación.
Hombres: La lenalidomida está presente en el semen de los hombres que toman REVLIMID, por lo tanto, los hombres siempre deben usar un preservativo sintético o de látex durante cualquier contacto sexual con mujeres en edad reproductiva mientras toman REVLIMID, durante las interrupciones de dosis y por hasta 28 días luego de discontinuar REVLIMID, aun si se han sometido a una vasectomía exitosa. Los hombres que toman REVLIMID no pueden donar esperma.
Insuficiencia renal: Como lenalidomida se excreta principalmente por el riñón sin metabolizar, se recomiendan ajustes a la dosis de inicio de REVLIMID para proporcionar una exposición adecuada al medicamento en pacientes con insuficiencia renal moderada (CLcr 30-60 ml/min) o severa (CLcr < 30 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis (ver Dosis y Vía de Administracion).
Insuficiencia hepática: No se llevó a cabo ningún estudio en pacientes con insuficiencia hepática. La eliminación de lenalidomida sin metabolizar se produce principalmente por vía renal.

Dosis y vía de administración

REVLIMID debe tomarse por vía oral a aproximadamente la misma hora todos los días, con o sin la ingesta de alimentos. Las cápsulas de REVLIMID deben tragarse enteras con agua. Las cápsulas no deben abrirse, romperse o masticarse.
Mieloma múltiple: La dosis inicial recomendada de REVLIMID es 25 mg una vez por día por vía oral los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días en combinación con dexametasona. En el caso de pacientes > 75 años de edad, puede reducirse la dosis inicial de dexametasona. El tratamiento se debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.
En los pacientes que no son elegibles para transplante autologo de celulas madre (por sus siglas en inglés: ASCT) el tratamiento debe continuarse hasta la progresión de enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Para pacientes que son elegibles para ASCT la mobilización de celulas madre hematopoyieticas debe ocurrir dentro de los cuatro ciclos de tratamiento que contengan de REVLIMID (ver Precauciones Generales).
Ajustes de dosis por toxicidades hematológicas durante el tratamiento del mieloma múltiple: Se recomiendan los lineamientos de modificación de dosis, tal como se resumen en la Tabla 7 a continuación, para manejar la neutropenia o trombocitopenia grados 3 o 4 u otra toxicidad grado 3 o 4 que se considere en relación con REVLIMID.

Tabla 7: Ajustes de dosis por toxicidades hematológicas para MM
Recuentos plaquetarios: Trombocitopenia en MM
Cuando las plaquetas:	Acción recomendada:
Caen a < 30.000/mcL	Interrumpir el tratamiento con REVLIMID, seguir con un hemograma completo semanal
Regresan a ≥ 30.000/mcL	Reanudar REVLIMID con una reducción de 5mg de la dosis anterior.
Para cada caída posterior < 30.000/mcL	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Regresan a ≥ 30.000/mcL	Reanudar REVLIMID con una reducción de 5 mg de la dosis anterior.
Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): Neutropenia en MM
Cuando los neutrófilos:	Acción recomendada:
Caen a < 1000/mcL	Interrumpir tratamiento con REVLIMID, seguir con un CBC semanal
Regresan a ≥ 1000/mcL y neutropenia es la única toxicidad	Reanudar REVLIMID en 25 mg diarios o en la dosis inicial
Regresan a ≥ 1000/mcL y hay otra toxicidad	Reanudar REVLIMID en 5 mg menos que la dosis anterior. No dosificar por debajo de 5 mg diarios.
Para cada caída posterior < 1000/mcL	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Regresan a ≥ 1000/mcL	Reanudar REVLIMID en 5 mg menos que la dosis anterior. No dosificar por debajo de 5 mg diarios.

Otras toxicidades grados 3/4 en MM: En cuanto a otras toxicidades grados 3/4 que se consideran relacionadas con REVLIMID, suspender el tratamiento y reiniciar, según el criterio del médico, en el próximo nivel de dosis más bajo cuando se resuelva la toxicidad a ≤ grado 2.
Síndromes mielodisplásicos: La dosis inicial recomendada de REVLIMID es 10 mg diarios. El tratamiento se continúa o modifica sobre la base de resultados clínicos y de laboratorio.
Ajustes de dosis por toxicidades hematológicas durante el tratamiento del síndrome mielodisplásico: Los pacientes que reciben una dosis inicial de 10 mg y que experimentan trombocitopenia deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

Recuento de plaquetas
Si se manifiesta trombocitopenia DENTRO de las 4 semanas de iniciar el tratamiento con 10 mg diarios en SMD:
Si el basal es ≥ 100.000/mcL:
Cuando las plaquetas:	Acción recomendada:
Caen a < 50.000/mcL	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Regresan a ≥ 50.000/mcL	Reanudar REVLIMID en 5 mg diarios
Si el basal es < 100.000/mcL:
Cuando las plaquetas:	Acción recomendada:
Caen a 50% del valor basal	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Si el basal es ≥ 60.000/mcL y regresa a ≥ 50.000/mcL	Reanudar REVLIMID en 5 mg diarios
Si el basal es < 60.000/mcL y regresa a ≥ 30.000/mcL-	Reanudar REVLIMID en 5 mg diarios
Si se manifiesta trombocitopenia DESPUÉS de 4 semanas de iniciar el tratamiento en 10 mg diarios en SMD:
Cuando las plaquetas:	Acción recomendada:
< 30.000/mcL ó < 50.000/mcL y transfusiones plaquetarias	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Regresan a ≥ 30.000/mcL (sin insuficiencia hemostática)	Reanudar REVLIMID en 5 mg diarios

Los pacientes que experimentan trombocitopenia con 5 mg diarios deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

Si se manifiesta trombocitopenia durante el tratamiento con 5 mg diarios en SMD:
Cuando las plaquetas:	Acción recomendada:
< 30.000/mcL ó < 50.000/mcL y transfusiones plaquetarias	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Regresan a ≥ 30.000/mcL (sin insuficiencia hemostática)	Reanudar REVLIMID en 5 mg día por medio

Los pacientes que reciben una dosis inicial de 10 mg y que experimentan neutropenia deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC):
Si se manifiesta neutropenia dentro de las 4 semanas de iniciar el tratamiento en 10 mg diarios en SMD:
Si el ANC basal es ≥ 1000/mcL
Cuando los neutrófilos:	Acción recomendada:
Caen a < 750/mcL	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Regresan a ≥ 1000/mcL	Reanudar REVLIMID en 5 mg diarios
Si el ANC basal < 1000/mcL:
Cuando los neutrófilos:	Acción recomendada:
Caen a < 500/mcL	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Regresan a ≥ 500/mcL	Reanudar REVLIMID en 5 mg diarios
Si se manifiesta neutropenia DESPUÉS de 4 semanas de iniciar tratamiento en 10 mg diarios en SMD:
Cuando los neutrófilos:	Acción recomendada:
< 500/mcL por ≥ 7 días ó < 500/mcL asociado con fiebre (≥ 38,5ºC)	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Regresan a ≥ 500/mcL	Reanudar REVLIMID en 5 mg diarios

Los pacientes que experimentan neutropenia en 5 mg diarios deben tener un ajuste de dosis de la siguiente manera:

Si se manifiesta neutropenia durante el tratamiento con 5 mg diarios en SMD:
Cuando los neutrófilos:	Acción recomendada:
< 500/mcL por ≥ 7 días ó < 500/mcL asociado con fiebre (≥ 38,5ºC)	Interrumpir tratamiento con REVLIMID
Regresan a ≥ 500/mcL	Reanudar REVLIMID en 5 mg día por medio

Otras toxicidades grados 3/4 en SMD: En cuanto a otras toxicidades grados 3/4 que se consideran relacionadas con REVLIMID, suspender el tratamiento y reiniciar, según el criterio del médico, en el próximo nivel de dosis más bajo cuando la toxicidad se haya resuelto a ≤ grado 2.
Linfoma de células del manto: La dosis inicial recomendada de REVLIMID es de 25 mg/día por vía oral en los días 1-21 de ciclos repetidos de 28 días para el linfoma de células del manto en recidiva o refractario. El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se manifieste una toxicidad inaceptable.
El tratamiento continúa, se modifica o se discontinúa sobre la base de los hallazgos clínicos o de laboratorio.
Ajustes de dosis por toxicidades hematológicas durante el tratamiento de LCM: Se recomiendan los lineamientos de modificación de dosis, tal como se resumen a continuación, para manejar la neutropenia o trombocitopenia grados 3 o 4 u otras toxicidades grado 3 o 4 que se consideren en relación con REVLIMID.

Recuento de plaquetas
Si se manifiesta trombocitopenia durante el tratamiento en LCM:
Cuando las plaquetas:	Acción recomendada:
Caen a < 50.000/mcL	Interrumpir tratamiento con REVLIMID y realizar un hemograma completo de forma semanal
Regresan a ≥ 50.000/mcL	Reanudar REVLIMID en 5 mg menos que la dosis anterior. No dosificar por debajo de 5 mg diarios.

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC)
Neutropenia durante el tratamiento en LCM:
Cuando los neutrófilos:	Acción recomendada:
Caen a < 1000/mcL por al menos 7 días o Caen a < 1.000/mcL con una temperatura asociada ≥ 38,5°C o Caen a < 500/mcL	Interrumpir tratamiento con REVLIMID y realizar un hemograma completo de forma semanal
Regresan a ≥ 1.000/mcL	Reanudar REVLIMID en 5 mg menos que la dosis anterior. No dosificar por debajo de 5 mg diarios.

Otras toxicidades grados 3/4 en LCM: En cuanto a otras toxicidades grados 3/4 que se consideran relacionadas con REVLIMID, suspender el tratamiento y reiniciar, según el criterio del médico, en el próximo nivel de dosis más bajo cuando la toxicidad se haya resuelto a ≤ grado 2.
Dosis inicial para insuficiencia renal en MM, SMD o LCM: Como REVLIMID se excreta principalmente por el riñón sin metabolizar, se recomiendan ajustes a la dosis inicial para proporcionar una exposición adecuada al fármaco en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa y en pacientes sometidos a diálisis. Sobre la base de un estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia renal debido a condiciones no malignas, se recomienda el ajuste de la dosis inicial de REVLIMID para pacientes con CLcr < 60 ml/min. Las recomendaciones para las dosis iniciales para pacientes con SMD, LCM y MM son las siguientes:

Tabla 8. Ajuste de dosis inicial para insuficiencia renal en SMD o LCM
Categoría	Función renal (Cockcroft-Gault)	Dosis en LCM	Dosis en SMD
Insuficiencia renal moderada	CLcr 30-60 mL/min	10 mg Cada 24 horas	5 mg Cada 24 horas
Insuficiencia renal severa	CLcr < 30 mL/min (no requiere diálisis)	15 mg Cada 48 horas	5 mg Cada 48 horas
Enfermedad renal en etapa terminal	CLcr < 30 mL/min (no requiere diálisis)	5 mg Una vez por día. Los días de diálisis, administrar la dosis después de la diálisis	5 mg Tres veces por semana, administrar la dosis después de la diálisis

Tabla 9: Ajuste de dosis inicial para insuficiencia renal en MM
Categoría	Función renal (Cockcroft-Gault)	Dosis en MM
Insuficiencia renal moderada	CLcr 30-50 mL/min	10 mg Cada 24 horas
Insuficiencia renal severa	CLcr < 30 mL/min (no requiere diálisis)	15 mg Cada 48 horas
Enfermedad renal en etapa terminal	CLcr < 30 mL/min (no requiere diálisis)	5 mg Una vez por día. Los días de diálisis, administrar la dosis después de la diálisis

Insuficiencia renal moderada para MM: considerar la escalada de la dosis a 15 mg después de 2 ciclos si el paciente tolera la dosis de 10 mg de lenalidomida sin toxicidad limitante de la dosis.
Tras el inicio de la terapia con REVLIMID, el aumento o la disminuciónsubsiguiente de la dosis de REVLIMID debería basarse en la tolerancia al tratamiento de cada paciente, como se describe en otra parte.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

No hay experiencia específica en el manejo de sobredosis de lenalidomida en pacientes con MM, SMD o LCM. En estudios de búsqueda de dosis en sujetos sanos, algunos sujetos fueron expuestos hasta 200 mg (administrados como 100 mg dos veces al día) y, en estudios de dosis únicas, algunos sujetos fueron expuestos hasta 400 mg.
Los principales efectos adversos informados fueron prurito, urticaria, erupción cutánea, y transaminasas hepáticas elevadas. En ensayos clínicos, la toxicidad limitante de la dosis fue la neutropenia y la trombocitopenia.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con: Peter Ríos al celular 72163178; email: peter.rios@tecnofarma.bo ó Teresa Peredo al celular 72002255; email: teresa.peredo@tecnofarma.co.bo

Presentaciones

Caja con 21 cápsulas.

Recomendaciones sobre almacenamiento

Almacenar a temperatura no mayor de 30°C. Manejo y eliminación: Se debe tener cuidado con el manejo de REVLIMID. Las cápsulas de REVLIMID no deben abrirse ni romperse. Si el polvo de la cápsula de REVLIMID toma contacto con la piel, lávela inmediata y cuidadosamente con agua y jabón. Si REVLIMID toma contacto con las membranas mucosas, limpie bien con agua.
Se deben considerar procedimientos para el manejo y el desecho adecuados de fármacos anticancerígenos. Se han publicado diversas pautas sobre el tema.
Recetar no más de un suministro para 28 días.

Leyendas de protección

Mantener fuera del alcance de los niños.
Este medicamento se encuentra dentro del plan de farmacovigilancia activa, y presenta plan de gestión de riesgo. Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta. Especialidad medicinal autorizada por el ministerio de salud.

Registro sanitario

REVLIMID 5 mg: II-38106/2020
REVLIMID 10 mg: II-38097/2020
REVLIMID 15 mg: II-38111/2020
REVLIMID 20 mg: II-74925/2020
REVLIMID 25 mg: II-38100/2020

Medicamentos

Saturday, March 19, 2022