Acción Terapéutica: Antitumoral
Forma Farmacéutica: Solución inyectable
Laboratorio: Tecnofarma
Distribuido por:
Forma farmacéutica y formulación
PAMIGEN 200 mg
Cada frasco ampolla contiene:
Gemcitabina 200 mg
Excipientes c.s.
PAMIGEN 1000 mg
Cada frasco ampolla contiene:
Gemcitabina 1000 mg
Excipientes c.s.
Indicaciones terapéuticas
Gemcitabina está indicada en el tratamiento de cáncer de vejiga
localmente avanzado o metastático, en combinación con cisplatino.
Gemcitabina está indicada en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma localmente avanzado o metastático del páncreas.
Gemcitabina,
en combinación con cisplatino, está indicada como tratamiento de
primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
localmente avanzado o metastático. Se puede considerar monoterapia con
gemcitabina en pacientes mayores o en aquéllos con un "performance
status" de 2.
Gemcitabina, en combinación con carboplatino, está
indicada en el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de
ovario localmente avanzado o metastático con enfermedad recurrente,
después de un intervalo libre de recidivas de al menos 6 meses después
de un tratamiento de primera línea basado en un platino.
Gemcitabina,
en combinación con paclitaxel, está indicada en el tratamiento de
pacientes con cáncer de mama metastático o localmente avanzado, no
resecable, siempre que estos pacientes hayan recurrido tras un
tratamiento quimioterapéutico previo adyuvante o neoadyuvante. El
tratamiento quimioterapéutico previo deberá haber contenido una
antraciclina a no ser que ésta estuviera clínicamente contraindicada.
Farmacocinética y farmacodinamia
Farmacología:
Mecanismo de acción: Gemcitabina
(dFdC), es un antimetabolito pirimidínico, que se metaboliza
intracelularmente por una nucleósido quinasa a nucleósido difosfato
(dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP), ambos con actividad. La actividad
citotóxica de la gemcitabina se debe a la inhibición de la síntesis de
ADN por dFdCDP y dFdCTP mediante dos mecanismos de acción. En primer
lugar, dFdCDP inhibe la ribonucleótida reductasa, que es la única
responsable de la catalización de las reacciones que producen
desoxinucleosidos trifosfatos (dCTP) para la síntesis de ADN. La
inhibición de esta enzima por parte del dFdCDP reduce la concentración
de desoxinucleósidos en general y, en particular, dCTP. En segundo
lugar, el dFdCTP compite con dCTP para la incorporación en el ADN
(autopotenciación).
Asimismo, una pequeña cantidad de gemcitabina
también puede incorporarse al ARN. Por lo tanto, la concentración
intracelular reducida de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP en el
ADN. La ADN epsilon polimerasa carece de la capacidad de eliminar
gemcitabina y reparar las cadenas crecientes de ADN. Tras la
incorporación de la gemcitabina al ADN, se agrega un nucleótido
adicional a las cadenas crecientes de ADN. Tras esta adición, se produce
esencialmente una inhibición completa en una síntesis de ADN posterior
(terminación de cadena enmascarada). Tras la incorporación al ADN la
gemcitabina parece inducir el proceso de muerte celular programada
conocido como apoptosis.
Farmacocinética: Se ha examinado la
farmacocinética de la gemcitabina en 353 pacientes en siete estudios.
Las edades de las 121 mujeres y de los 232 hombres oscilaban entre los
29 a 79 años. De estos pacientes, aproximadamente el 45 % tenían cáncer
de pulmón no microcítico y el 35% cáncer de páncreas. Los siguientes
parámetros farmacocinéticos se obtuvieron para dosis que oscilaban de
500 a 2.592 mg/m² administradas en infusión, desde las 0,4 a las 1,2
horas.
Las concentraciones pico en plasma (obtenidas en los 5 minutos
siguientes al final de la perfusión): fueron de 3,2 a 45,5 Ug/ml. Las
concentraciones plasmáticas del compuesto primario (gemcitabina) después
de una dosis de 1.000 mg/m²/30 minutos superan los 5 Ug/ml durante
aproximadamente 30 minutos después del final de la infusión y son
superiores a 0,4 Ug/ml durante una hora adicional.
Distribución:
El volumen de distribución del compartimiento central fue de 12,4 l/m²
para mujeres y 17,5 l/m² para hombres (la variabilidad inter-individual
fue 91,9 %). El volumen de distribución del compartimiento periférico
fue de 47,4 l/m². El volumen del compartimento periférico no fue
sensible al género. La unión a proteínas plasmáticas se consideró
despreciable.
La vida media plasmática osciló entre 42 y 94 minutos,
dependiendo de la edad y el género. Para el régimen de dosificación
recomendado, la eliminación de gemcitabina debe quedar virtualmente
terminada entre 5 y 11 horas a partir del comienzo de la infusión.
Gemcitabina no se acumula cuando se administra una vez a la semana.
Metabolismo:
Gemcitabina se metaboliza rápidamente por acción de la citidina
deaminasa en el hígado, riñón, sangre y otros tejidos. El metabolismo
intracelular de la gemcitabina produce los mono, di y trisfosfatos de
gemcitabina (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP) de los cuales se consideran
activos dFdCDP y dFdCTP. No se han detectado estos metabolitos
intracelulares en plasma u orina. El metabolito primario, 2'-deoxi-2',
2'-difluorouridina (dFdU), no es activo y se encuentra en el plasma y en
la orina.
Excreción: El aclaramiento sistémico osciló entre
29,2 l/h/m² a 92,2 l/h/m² dependiendo del género y la edad (variabilidad
interindividual del 52,2 %). Las mujeres presentan aclaramientos
aproximadamente un 25 % más bajos que los hombres. Aunque sigue siendo
rápido, el aclaramiento tanto para mujeres como para hombres, también
parece disminuir con la edad. Para la dosis recomendada de gemcitabina
de 1.000 mg/m² administrada en infusión de 30 minutos, los valores más
bajos de aclaramiento para mujeres y hombres no necesitarían una
disminución de la dosis de gemcitabina. Menos del 10 % se excreta como
fármaco inalterado en orina. El aclaramiento renal fue de 2 a 7 l/h/m².
Durante la semana posterior a la administración, de un 92 a un 98 % de
la dosis de gemcitabina administrada se recupera, un 99 % en la orina,
principalmente en la forma de dFdU y un 1 % de la dosis se excreta por
las heces.
Cinética de dFdCTP: Este metabolito se puede
encontrar en las células mononucleares sanguíneas periféricas y la
información que se presenta a continuación se refiere a estas células.
Las concentraciones intracelulares aumentan de forma proporcional a la
dosis de gemcitabina de 35-350 mg/ m²/30 minutos, dando concentraciones
en el estado de equilibrio de 0,4-5 Ug/ml. En concentraciones
plasmáticas de gemcitabina por encima de 5 Ug/ml, los niveles de dFdCTP
no aumentan, sugiriendo que la formación es saturable en estas células.
La vida media de eliminación terminal es de 0,7-12 horas.
Cinética de dFdU:
Las concentraciones plasmáticas pico (3-15 minutos después de la
infusión de 30 minutos, 1.000 mg/m²) fueron de 28-52 Ug/ml. La
concentración valle tras única dosis semanal fue de 0,07-1,12 Ug/ml, sin
acumulación aparente. La curva de la concentración plasmática trifásica
versus tiempo, media de la semivida de la fase terminal fue de 65 horas
(rango 33-84 h). La formación de dFdU a partir del compuesto primario
es del 91%-98%. El volumen medio de distribución del compartimiento
central es de 18 l/m² (rango 11-22 l/m²). El volumen medio de
distribución en el estado de equilibrio (Vss) fue de 150l/ m² (rango
96-228 l/m²) La distribución en tejidos es extensa. El aclaramiento
medio aparente de 2,5 l/h/m² (rango 1-4 l/hr/m²) y todo el metabolito se
excreta en orina.
Tratamiento en combinación de gemcitabina y paclitaxel: El Tratamiento en combinación no alteró la farmacocinética de gemcitabina o paclitaxel.
Tratamiento en combinación de gemcitabina y carboplatino: En combinación con carboplatino no se alteró la farmacocinética de gemcitabina.
Alteración renal:
Insuficiencia renal leve a moderada (GFR desde 30 ml/min a 80 ml/min)
no tiene efecto consistente y significativo sobre la farmacocinética de
la gemcitabina.
Contraindicaciones
Pacientes con conocida hipersensibilidad a la droga o cualquiera de los excipientes.
Lactancia.
Precauciones generales
Vacunas vivas: No se recomienda en pacientes tratados con
gemcitabina la administración de vacunas contra la fiebre amarilla y
otras vacunas con virus vivos atenuados.
Insuficiencia hepática y renal:
La administración de gemcitabina a pacientes con metástasis hepática
concurrente o con historial preexistente de hepatitis, alcoholismo o
cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia
hepática subyacente. Se deben valorar periódicamente la función renal y
hepática (incluyendo pruebas virológicas).
En pacientes con
insuficiencia renal o hepática, gemcitabina deberá utilizarse con
precaución ya que no hay información suficiente de los ensayos clínicos
que permitan establecer recomendaciones posológicas claras para esta
población de pacientes.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para
conducir y utilizar máquinas. Sin embargo se han descrito casos de
somnolencia de leve a moderada con el uso de gemcitabina, especialmente
si se combina con el consumo de alcohol. Los pacientes deben evitar
conducir o manejar máquinas hasta que se demuestre que no sufren
somnolencia.
Advertencias: Se ha demostrado un aumento de la toxicidad al prolongar el tiempo de perfusión y al aumentar la frecuencia de administración.
Toxicidad hematológica:
La gemcitabina tiene la capacidad de producir supresión de la función
medular, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia.
Se
debe monitorizar a los pacientes que estén recibiendo gemcitabina,
antes de que les sea administrada cada dosis, mediante recuentos de
leucocitos, plaquetas y granulocitos. Cuando se detecte depresión
medular inducida farmacológicamente se debe considerar la suspensión o
modificación del tratamiento (ver modificación de dosis). Sin embargo,
la supresión medular tiene corta duración y no precisa comúnmente la
reducción de la dosis y raramente su interrupción.
El recuento de
sangre periférica puede continuar disminuyendo después de suspender la
medicación. El tratamiento se debe iniciar con precaución en pacientes
con función medular deprimida. Como con otros tratamientos citotóxicos,
se debe considerar el riesgo de depresión medular acumulativa cuando se
utiliza tratamiento de gemcitabina junto con otra quimioterapia.
Radioterapia concomitante:
Se ha notificado la existencia de toxicidad con la radioterapia
concomitante (administrada conjuntamente o separada por 7 o menos días).
Síndrome de encefalopatía posterior reversible:
Se han notificado casos de síndrome de encefalopatía posterior
reversible (PRES de sus siglas en inglés) con consecuencias
potencialmente graves, en pacientes que recibieron gemcitabina en
monoterapia o en combinación con otros antineoplásicos. En la mayoría de
los pacientes tratados con gemcitabina que presentaron PRES, se
notificaron casos de hipertensión aguda y convulsiones, aunque podrían
darse otros síntomas como dolor de cabeza, letargia, confusión y
ceguera. La herramienta óptima para la confirmación del síndrome, es la
obtención de imágenes por Resonancia Magnética (RM). Tal y como se
esperaba, el PRES fue reversible con cuidados de soporte adecuados. Si
se desarrolla PRES durante el tratamiento con gemcitabina, se debe
interrumpir el tratamiento de forma permanente e implementarse medidas
de soporte incluyendo control de la presión arterial y el uso de
anticonvulsivantes.
Sistema cardiovascular: Debido al riesgo
de trastornos cardíacos y/o vasculares con gemcitabina se debe tener una
especial precaución con aquellos pacientes que presenten una historia
clínica de acontecimientos cardiovasculares.
Síndrome de extravasación capilar:
Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar en
pacientes tratados con gemcitabina en monoterapia o en combinación con
otros agentes quimioterapéuticos. Normalmente este síndrome es tratable
si se reconoce con prontitud y se maneja adecuadamente, pero se han
notificado casos mortales. El trastorno implica una hiperpermeabilidad
capilar sistémica con extravasación de fluido y proteínas del espacio
intravascular al intersticial. El cuadro clínico incluye edema
generalizado, ganancia de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave,
insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. En caso de producirse un
síndrome de extravasación capilar durante la terapia, se debe suspender
el tratamiento con gemcitabina y adoptar medidas de soporte. El síndrome
de extravasación capilar puede ocurrir en ciclos posteriores y en la
bibliografía se ha asociado al síndrome de dificultad respiratoria del
adulto.
Sistema pulmonar: Se han notificado alteraciones
pulmonares, a veces graves, (tales como edema pulmonar, neumonitis
intersticial o síndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA)) en
asociación con el tratamiento con gemcitabina. Se desconoce la etiología
de dichos efectos. Si se produjeran, se debe considerar la posibilidad
de interrumpir el tratamiento con gemcitabina. La aplicación inmediata
de medidas terapéuticas de apoyo puede contribuir a mejorar la
situación.
Sistema renal: En raras ocasiones se han comunicado
hallazgos clínicos relacionados con el síndrome urémico-hemolítico
(SHU) en pacientes tratados con gemcitabina. El SHU es un trastorno
potencialmente mortal. Se debe suspender el tratamiento con gemcitabina
en cuanto se observe la más mínima evidencia de anemia hemolítica
microangiopática, como por ejemplo descensos rápidos de hemoglobina con
trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica,
creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo o LDH. Incluso después de
suspender el tratamiento, el fallo renal puede ser irreversible y
precisar diálisis.
Fertilidad: En los estudios de fertilidad,
gemcitabina causó hipoespermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto,
se aconseja a los hombres bajo tratamiento con gemcitabina que no sean
padres durante el tratamiento y hasta 6 meses después de éste, así como
buscar más información sobre la crioconservación del esperma antes de un
tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad a causa del
tratamiento con gemcitabina.
Sodio: Gemcitabina contiene sodio. Los pacientes con una dieta con control de sodio deben tenerlo en cuenta.
Restricciones en el embarazo y la lactancia
Embarazo: No se dispone de datos adecuados obtenidos del
uso de gemcitabina durante el embarazo. Los estudios en animales han
mostrado toxicidad reproductiva. En base a los estudios realizados en
animales y a su mecanismo de acción, la gemcitabina no se debe usar
durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Se debe
aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas durante la
terapia con gemcitabina y que avisen inmediatamente a su médico si esto
ocurre.
Lactancia: Se desconoce si la gemcitabina se excreta
en la leche humana y no se pueden excluir los efectos adversos en el
lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con
gemcitabina.
Reacciones secundarias y adversas
Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con gemcitabina
más comúnmente notificadas incluyen: náuseas, con o sin vómitos,
elevaciones en las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y fosfatasa
alcalina, notificadas en aproximadamente el 60 % de los pacientes;
proteinuria y hematuria notificadas en aproximadamente el 50 % de los
pacientes; disnea notificada en el 10-40 % de los pacientes (la
incidencia más alta notificada en pacientes con cáncer de pulmón); Se ha
observado erupción cutánea de tipo alérgico en aproximadamente un 25 %
de los pacientes, que está asociada a prurito en un 10 % de los
pacientes.
La dosis, el tiempo de infusión y los intervalos entre las
dosis afectan a la frecuencia y severidad de las reacciones adversas.
Las reacciones adversas que provocan una limitación en la dosis son las
reducciones en los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos
(ver modificación de dosis).
Datos procedentes de ensayos clínicos.
Frecuencia:
Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (< 1/100 a < 1/10), Poco
frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raras (≥ 1/10,000 a < 1/1000),
Muy raras (< 1/10.000).
La siguiente tabla de efectos indeseables y
frecuencias se basa en datos procedentes de ensayos clínicos. Las
reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro
de cada intervalo de frecuencia.
Trastornos del sistema nervioso:
Frecuentes: Dolor de cabeza; Insomnio; Somnolencia.
Poco frecuentes: Accidente cerebrovascular.
Muy raras: Síndrome de encefalopatía posterior reversible.
Trastornos cardiacos:
Poco frecuentes: Arritmias, predominantemente supraventriculares; Insuficiencia cardiaca.
Raras: Infarto de miocardio.
Trastornos vasculares:
Raras: Signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena; Hipotensión.
Muy raras: Síndrome de extravasación vascular.
Trastornos respiratorios, torácicos y Mediastínicos:
Muy frecuentes: Disnea; normalmente leve y pasa rápidamente sin tratamiento.
Frecuentes: Tos; Rinitis.
Poco frecuentes: Neumonitis intersticial; Broncoespasmo; normalmente leve y pasajero pero puede requerir tratamiento parenteral.
Raras: Edema pulmonar; Síndrome de distress respiratorio del adulto
Trastornos gastrointestinales:
Muy frecuentes: Vómitos; Náuseas.
Frecuentes: Diarrea; Estomatitis y llagas en la boca; Estreñimiento.
Muy raras: Colitis isquémica.
Trastornos hepatobiliares:
Muy frecuentes: Elevación de las transaminasas hepáticas (AST y ALT) y fosfatasa alcalina.
Frecuentes: Aumento de la bilirrubina.
Poco frecuentes: Hepatotoxicidad grave, incluyendo fallo hepático y muerte.
Raras: Aumento de gamma glutamil transferasa (GGT)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
Muy frecuentes: Erupción cutánea alérgica frecuente asociada con prurito; Alopecia.
Frecuentes: Prurito; Sudoración.
Raras:
Reacciones cutáneas graves, incluyendo descamación y ampollas en la
piel; Ulceración; Formación de vesículas y ampollas; Descamación.
Muy raras: Necrólisis epidérmica tóxica; Síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo:
Frecuentes: Dolor de espalda; Mialgia.
Trastornos renales y urinarios:
Muy frecuentes: Hematuria; Proteinuria leve.
Poco frecuentes: Fallo renal; Síndrome urémico hemolítico.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
Muy
frecuentes: Síndrome pseudogripal, los síntomas más frecuentes son
fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, mialgia, astenia, y anorexia.
También se ha notificado tos, rinitis, malestar, sudoración,
dificultades del sueño. Edema y edema periférico, incluyendo edema
facial. Tras la interrupción del tratamiento el edema suele ser
reversible.
Frecuentes: Fiebre; Astenia; Escalofríos.
Raras: Reacciones en el lugar de la inyección, generalmente de naturaleza leve.
Lesiones,
intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: Raras:
Toxicidad asociada a la radioterapia. Toxicidad cutánea tardía.
Administración
en combinación en cáncer de mama: La frecuencia de toxicidades
hematológicas de grado 3 y 4, especialmente neutropenia, aumenta cuando
se usa gemcitabina en combinación con paclitaxel. Sin embargo, el
aumento de las reacciones adversas no se asocia con aumento de la
incidencia de infecciones o acontecimientos hemorrágicos. La fatiga y
neutropenia febril ocurren más frecuentemente cuando se usa gemcitabina
en combinación con paclitaxel. La fatiga que no se asocia con anemia, se
resuelve normalmente después del primer ciclo.
| Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 paclitaxel versus gemcitabina más paclitaxel | ||||
| Número (%) de pacientes | ||||
| Paclitaxel (N=259) | Gemcitabina más paclitaxel (N=262) | |||
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 | |
| Laboratorio | ||||
| Anemia | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
| Trombocitopenia | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
| Neutropenia | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
| No laboratorio | ||||
| Neutropenia febril | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
| Fatiga | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
| Diarrea | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
| Neuropatía motora | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
| Neuropatía sensorial | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
* Una neutropenia de Grado 4 que duró más de 7 días ocurrió en el 12,6 % de los pacientes tratados con la combinación y en el 5,0 % de los pacientes tratados con paclitaxel.
Administración en combinación en cáncer de vejiga:
| Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 MVAC versus gemcitabina más cisplatino | ||||
| Número (%) de pacientes | ||||
| MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) (N=196) | Gemcitabina más cisplatino (N=200) | |||
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 | |
| Laboratorio | ||||
| Anemia | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
| Trombocitopenia | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
| No laboratorio | ||||
| Nauseas y vómitos | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) |
| Diarrea | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) |
| Infección | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) |
| Estomatitis | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) |
Administración en combinación en cáncer de ovario:
| Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 carboplatino versus gemcitabina más carboplatino | ||||
| Número (%) de pacientes | ||||
| Carboplatino (N=174) | Gemcitabina más carboplatino (N=175) | |||
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 | |
| Laboratorio | ||||
| Anemia | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
| Neutropenia | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
| Trombocitopenia | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
| Leucopenia | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) |
| No laboratorio | ||||
| Hemorragia | 0 (0) | 0 (0) | 3 (1,8) | 0 (0) |
| Neutropenia febril | 0 (0) | 0 (0) | 2 (1,1) | 0 (0) |
| Infección sin neutropenia | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,6) |
También fue más frecuente la neuropatía sensorial en los pacientes tratados en el brazo de terapia combinada que en los pacientes tratados con carboplatino en monoterapia.
Interacciones medicamentosas y de otro género
No se han realizado estudios específicos sobre interacciones.
Radioterapia:
Administración simultánea (concurrente o con un intervalo menor o igual a 7 días):
La toxicidad asociada con esta terapia "multimodal" depende de muchos
factores, incluyendo dosis de gemcitabina, frecuencia de administración
de gemcitabina, dosis de radiación, técnica de planificación de
radioterapia, el tejido a radiar y el volumen de irradiación teórico.
Los
estudios preclínicos y clínicos realizados han demostrado que
gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante. En un ensayo, en el que
se administró una dosis de gemcitabina de 1.000 mg/m² de forma
concurrente con radioterapia torácica, durante seis semanas
consecutivas, a pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, se
observó toxicidad significativa en forma de mucositis grave y con
amenaza potencial para la vida, especialmente esofagitis y neumonitis,
particularmente en aquellos pacientes que recibieron radioterapia sobre
grandes volúmenes (volumen mediano de irradiación: 4.795 cm³).
Estudios
realizados con posterioridad sugieren que es posible administrar de
forma concurrente radioterapia y dosis bajas de gemcitabina con una
toxicidad aceptable. Así, en un estudio en fase II en pacientes con
cáncer de pulmón no microcítico, a los que se administró una dosis de
radioterapia torácica de 66 Gy con gemcitabina (600 mg/m², 4 dosis) y
cisplatino (80 mg/m², 2 dosis) durante 6 semanas. Aun no se ha
determinado en todos los tipos de tumores el régimen óptimo de
administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de
irradiación.
Administración secuencial: (No concurrente con un
intervalo mayor o igual a 7 días): El análisis de los datos indica que
la toxicidad debida a irradiación no aumenta con la administración de
gemcitabina al menos una semana antes o después de la radioterapia,
exceptuando la toxicidad cutánea tardía. Los datos sugieren que
gemcitabina puede administrarse cuando se haya resuelto la toxicidad
aguda de la radioterapia o al menos una semana después de la
administración de la misma.
Se ha notificado toxicidad por radiación
en los tejidos irradiados (por ejemplo, esofagitis, colitis y
neumonitis) en asociación con gemcitabina, ya sea administrada
simultánea o secuencialmente.
Otros: No se recomiendan las
vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas debido
al riesgo de enfermedad sistémica, posiblemente mortal, particularmente
en pacientes inmunodeprimidos.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad
Gemcitabina es mutagénica en un estudio de mutación in vitro y en un estudio de análisis de micronúcleos de médula ósea in vivo No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de gemcitabina.
Dosis y vía de administración
Cáncer de vejiga:
Administración en combinación:
Se recomienda una dosis de gemcitabina de 1,000 mg/m², administrada en
infusión intravenosa de 30 minutos. Dicha dosis deberá ser administrada
los días primero, octavo y decimoquinto (1, 8 y 15) de cada ciclo de 28
días en combinación con cisplatino. La dosis recomendada de cisplatino
es de 70 mg/m² administrada el día primero, a continuación de la
gemcitabina, o el día segundo de cada ciclo de 28 días. Este ciclo se
repetirá cada cuatro semanas. La reducción de la dosis durante un ciclo o
en cada ciclo nuevo se realiza según el grado de toxicidad
experimentado por el paciente.
Cáncer de páncreas: La dosis
recomendada de gemcitabina es de 1.000 mg/m², administrados en infusión
intravenosa de 30 minutos. Esta dosis se administrará semanalmente
durante siete semanas seguidas de una semana de descanso. Los ciclos
siguientes serán de administración semanal durante tres semanas
consecutivas seguidas de una semana de descanso. La reducción de la
dosis durante un ciclo o en cada ciclo nuevo se realiza según el grado
de toxicidad experimentado por el paciente.
Cáncer de pulmón no microcítico:
Administración en monoterapia:
La dosis recomendada de gemcitabina es de 1.000 mg/m², administrados en
infusión intravenosa de 30 minutos. Esta dosis se administrará
semanalmente durante tres semanas, seguidas de una semana de descanso.
Este ciclo se repetirá cada cuatro semanas. La reducción de la dosis
durante un ciclo o en cada ciclo nuevo se realiza según el grado de
toxicidad experimentado por el paciente.
Administración en combinación:
Se recomienda una dosis de gemcitabina de 1.250 mg/m² de superficie
corporal, administrados en infusión intravenosa de 30 minutos, los días
primero y octavo (1 y 8) de cada ciclo de 21 días. La reducción de la
dosis durante un ciclo o en cada ciclo nuevo se realiza según el grado
de toxicidad experimentado por el paciente.
Se ha utilizado cisplatino en dosis entre 75-100 mg/m² una vez cada 3 semanas.
Cáncer de mama:
Administración en combinación:
Se recomienda la administración de gemcitabina en combinación con
paclitaxel, administrando en primer lugar paclitaxel (175 mg/m²), el día
1 del ciclo, en infusión intravenosa de aproximadamente 3 horas,
seguido por gemcitabina (1.250 mg/m²), administrada en infusión
intravenosa de 30 minutos, los días primero y octavo (días 1 y 8) de
cada ciclo de 21 días.
La reducción de la dosis durante un ciclo o en
cada ciclo nuevo se realiza según el grado de toxicidad experimentado
por el paciente.
Los pacientes deberán tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1.500 x 106/l antes de iniciar un nuevo ciclo de gemcitabina en combinación con paclitaxel.
Cáncer de ovario:
Administración en combinación:
Se recomienda una dosis de gemcitabina de 1.000 mg/m² administrada en
infusión intravenosa de 30 minutos los días primero y octavo (días 1 y
8) de cada ciclo de 21 días. Carboplatino se administrará después de
gemcitabina el día primero (día 1) a una dosis tal que el Área Bajo la
Curva (AUC) sea de 4,0 mg/ml·min.
La reducción de la dosis durante un
ciclo o en cada ciclo nuevo se realiza según el grado de toxicidad
experimentado por el paciente.
Monitorización y modificación de la dosis en función de la toxicidad:
Modificación de la dosis en función de la toxicidad no hematológica:
Se deben realizar exámenes físicos periódicos así como chequeos de la
función renal y hepática para detectar toxicidad no hematológica. La
reducción de la dosis durante un ciclo o en cada ciclo nuevo puede
realizarse según el grado de toxicidad experimentado por el paciente. En
general, para una toxicidad no hematológica grave (Grado 3 ó 4),
excepto náuseas/vómitos, se debe suspender o reducir el tratamiento con
gemcitabina dependiendo de la opinión del médico a cargo del
tratamiento, hasta que la toxicidad se haya resuelto.
Cuando se
ajusta la dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en caso de
terapia combinada, se debe consultar el prospecto correspondiente.
Modificación de la dosis en función de la toxicidad hematológica:
Inicio de un ciclo:
Para todas las indicaciones, los pacientes deben ser monitorizados
antes de cada dosis para un recuento de plaquetas y de granulocitos. Los
pacientes deben tener un recuento total de granulocitos de al menos
1.500 (x 106/l) y un recuento de plaquetas de 100.000 (x 106/l) antes del inicio de cada ciclo.
Dentro de un ciclo: La modificación de la dosis de gemcitabina dentro de un ciclo debe realizarse de acuerdo a las siguientes tablas:
| Tabla 1: Modificación de la dosis de gemcitabina dentro de un ciclo para el cáncer de vejiga, NSCLC y cáncer de páncreas, administrado en monoterapia o en combinación con cisplatino | |||
| Recuento total de granulocitos (x 106/l) | Recuento de trombocitos (x 106/l) | Porcentaje de dosis estándar de gemcitabina (%) | |
| > 1.000 | y | > 100.000 | 100 |
| 500-1.000 | o | 50.000-100.000 | 75 |
| < 500 | o | < 50.000 | Omitir dosis * |
* No se reiniciará el tratamiento omitido dentro de un ciclo antes de que el recuento total de granulocitos alcance al menos 500 (x 106/l) y el recuento de las plaquetas alcance 50.000 (x 106/l).
| Tabla 2: Modificación de dosis de gemcitabina dentro de un ciclo para cáncer de mama, administrado en combinación con paclitaxel | |||
| Recuento total de granulocitos (x 106/l) | Recuento de trombocitos (x 106/l) | Porcentaje de dosis estándar de gemcitabina (%) | |
| ≥ 1.200 | y | > 75.000 | 100 |
| 1.000-< 1.200 | o | 50.000-75.000 | 75 |
| 700-< 1.000 | y | ≥ 50.000 | 50 |
| < 700 | o | < 50.000 | Omitir dosis * |
* No se reiniciará el tratamiento omitido dentro de un ciclo. El tratamiento empezará el día 1 del siguiente ciclo, una vez que el recuento total de granulocitos alcance al menos 1.500 (x 106/l) y el recuento de las plaquetas alcance 100.000 (x 106/l).
| Tabla 3: Modificación de la dosis de gemcitabina dentro de un ciclo para cáncer ovárico, administrado en combinación con carboplatino | |||
| Recuento total de granulocitos (x 106/l) | Recuento de trombocitos (x 106/l) | Porcentaje de dosis estándar de gemcitabina (%) | |
| > 1.500 | y | ≥ 100.000 | 100 |
| 1.000-1.500 | o | 75.000-100.000 | 50 |
| < 1.000 | o | < 75.000 | Omitir dosis * |
* No se reiniciará el tratamiento omitido dentro de un ciclo. El tratamiento empezará el día 1 del siguiente ciclo, una vez que el recuento total de granulocitos alcance al menos 1.500 (x 106/l) y el recuento de las plaquetas alcance 100.000 (x 106/l).
Modificación de la dosis debida a la toxicidad hematológica en ciclos subsiguientes, para todas las indicaciones:
La dosis de gemcitabina debe reducirse al 75% de la dosis original al
inicio del ciclo, en el caso de las siguientes toxicidades
hematológicas:
Recuento total de granulocitos < 500 x 106/l durante más de 5 días
Recuento total de granulocitos < 100 x 106/l durante más de 3 días
Neutropenia febril
Plaquetas < 25.000 x 106/l
Retraso del ciclo de más de una semana debido a toxicidad
Forma de administración:
Gemcitabina se tolera bien durante la infusión y puede administrarse en
régimen ambulatorio. En el caso de producirse extravasación,
generalmente se debe interrumpir inmediatamente la infusión y se debe
comenzar de nuevo en otro vaso sanguíneo. Tras la administración se debe
monitorizar cuidadosamente al paciente.
Pacientes con alteraciones hepáticas o renales:
La gemcitabina se debe utilizar con precaución en pacientes con
insuficiencia renal o hepática ya que no se dispone de suficiente
información procedente de ensayos clínicos que permitan recomendar
claramente la dosis para estas poblaciones de pacientes.
Pacientes de edad avanzada (> 65 años):
Los pacientes mayores de 65 años han tolerado bien la gemcitabina. No
hay evidencia que sugiera que sean necesarios ajustes de dosis en
pacientes de edad avanzada, distintos a los recomendados para todos los
pacientes.
Población pediátrica (< 18 años): No se
recomienda el uso de gemcitabina en niños menores de 18 años debido a
que no hay datos suficientes sobre su seguridad y eficacia.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental
No existen antídotos conocidos para la sobredosificación de
gemcitabina. Se han administrado dosis tan elevadas como de 5.700 mg/m²
mediante infusión I.V. a lo largo de 30 minutos cada 2 semanas con una
toxicidad clínicamente aceptable. Si se sospecha una sobredosis, el
paciente debe ser evaluado con recuentos sanguíneos apropiados y de ser
necesario, debe recibir terapia de soporte.
Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.
Manipulación:
Se deben tener en cuenta las medidas normales de seguridad para agentes
citostáticos cuando se prepare y elimine la solución para infusión. La
manipulación de la solución debe realizarse en una cabina de seguridad y
se deberán usar trajes y guantes de protección. Si no hay cabina
disponible, se debe complementar el equipo con mascarillas y protección
ocular.
Si la preparación entra en contacto con los ojos, puede
causar una grave irritación. Se deben enjuagar inmediatamente los ojos
de manera minuciosa con abundante agua. En caso de que la irritación
perdure, se debe consultar a un médico. Si se derrama la solución sobre
la piel, enjuáguese minuciosamente con abundante agua.
Instrucciones
de dilución (y posterior dilución, si se han realizado): El único
disolvente aprobado para la reconstitución del polvo de gemcitabina
estéril es solución de cloruro de sodio (al 0,9 %) sin conservantes.
Debido a consideraciones de solubilidad, la concentración máxima de
gemcitabina tras la reconstitución es de 40 mg/ml. La reconstitución a
concentraciones mayores puede dar lugar a una disolución incompleta y
debe evitarse.
Use técnicas asépticas durante la reconstitución y
cualquier dilución posterior de gemcitabina para la administración de la
infusión intravenosa
Para su reconstitución, añadir 5 ml de solución
inyectable de cloruro de sodio, 9 mg/ml (al 0,9 %), sin conservantes,
al frasco ampolla de 200 mg ó añadir 25 ml de solución para inyección de
cloruro de sodio, 9 mg/ml, (al 0.9 %), sin conservantes, al frasco
ampolla de 1.000 mg. El volumen total después de la reconstitución es
5,26 ml (frasco ampolla de 200 mg) o 26,3 ml (frasco ampolla de 1.000
mg) respectivamente. La concentración resultante es de 38 mg/ml, lo que
incluye considerar el volumen de desplazamiento del polvo liofilizado.
Agitar para disolver. Se puede diluir nuevamente con una solución para
inyección de cloruro de sodio, 9 mg/ml, (al 0,9 %), sin conservantes. La
solución reconstituida es una solución clara incolora o amarillo
pálido.
Antes de la administración se deben inspeccionar visualmente
los medicamentos para detectar posibles partículas en suspensión y/o
decoloración. Si se observa la presencia de partículas, no se debe
administrar.
Presentaciones
PAMIGEN 200 mg: Caja con frasco ampolla.
PAMIGEN 1000 mg: Caja con frasco ampolla.
Recomendaciones sobre almacenamiento
Almacenar a temperatura no mayor de 30°C. Las soluciones de
gemcitabina reconstituidas son estables por 24 horas a temperatura
ambiente (15 y 30°C).
Las soluciones de gemcitabina reconstituida no deben ser refrigeradas ya que pueden cristalizarse.
Leyendas de protección
Mantener fuera del alcance de los niños. Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta.
Registro sanitario
PAMIGEN 200 mg: II-34229/2017
PAMIGEN 1000 mg: II-34327/2017
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