Acción Terapéutica: Antirreumático
Forma Farmacéutica: Comprimidos recubiertos
Laboratorio: Quimfa Bolivia
Distribuido por:
Forma farmacéutica y formulación
| Cada comprimido recubierto contiene: |
| Leflunomida | 20 mg |
| Excipientes | c.s.p. |
Indicaciones terapéuticas
Está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa
en adultos. Reduce los signos y síntomas, retarda el daño estructural de
las articulaciones, y mejora la capacidad funcional y la calidad de
vida del paciente.
Farmacocinética y farmacodinamia
La leflunomida es un fármaco antirreumático modificador de la
enfermedad FME (Fármaco Modificador de la Enfermedad). Reduce los signos
y síntomas, y retarda la progresión de la destrucción de las
articulaciones en la artritis reumatoide activa.
El metabolito activo
de la leflunomida, el M1 (A771726), retarda el desarrollo del ciclo
celular de las células blanco, en diferentes fases. El M1 inhibe la
proliferación de las células T y la síntesis de DNA in vitro,
después de la estimulación por mitógenos. Inhibe la proliferación
estimulada por mitógenos de las células sanguíneas mononucleares
periféricas de humanos (PBMCs), así como la proliferación de líneas
celulares transformadas de humano y de murinos, de manera dependiente de
la dosis.
Farmacocinética: la leflunomida es rápidamente convertida a
su metabolito activo por un metabolismo de primer paso que se lleva a
cabo en la pared del intestino e hígado. El único metabolito marcado
radiactivamente que se identificó en plasma fue el M1, el cual es
responsable esencialmente de toda la actividad in vivo.
Absorción:
los estudios de excreción del fármaco marcado con 14C indicaron que se
absorbe, por lo menos, alrededor del 82 a 95% de la dosis. El pico de
concentración plasmática del M1 se alcanza en tiempos muy variables, por
lo que puede presentarse entre 1 y 24 horas después de una sola
administración de leflunomida. Puede administrarse con los alimentos, ya
que su grado de absorción es comparable en condiciones de ayuno y
después de haber tomado alimentos. Debido a que la vida media del M1 es
muy prolongada (aproximadamente 2 semanas), se requiere una dosis de
carga leflunomida de 100 mg diarios, durante 3 días, para alcanzar los
niveles terapéuticos (estado estable). Sin esta dosis de carga, se ha
estimado que se requerirían cerca de 2 meses de tratamiento para
alcanzar las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Con una dosis de
leflunomida de 20 mg/día, la concentración plasmática promedio del M1 en
el estado estable fue de aproximadamente 35 µg/mL. En el estado
estable, las concentraciones plasmáticas son de 33 a 35 veces más altas
que la de una sola dosis.
Distribución: el M1 se une ampliamente a la
albúmina en el plasma humano. La fracción libre del M1 es de
aproximadamente 0,62%. La unión a proteínas del M1 fue lineal en el
rango de concentraciones terapéuticas, y apareció ligeramente reducida y
muy variable en el plasma de pacientes con artritis reumatoide o
insuficiencia renal crónica. La amplia unión a proteínas del M1 puede
ocasionar el desplazamiento de otros fármacos sumamente unidos.
Metabolismo:
la leflunomida se metaboliza hasta un metabolito primario, el M1, y
varios metabolitos secundarios que incluyen a la 4-trifluorometilanilina
(TFMA).
Eliminación: la eliminación del metabolito activo M1 es
lenta, con una depuración aparente de aproximadamente 31 ml/h. La vida
media de eliminación es de aproximadamente 2 semanas en los pacientes.
Los principales metabolitos que se encontraron en orina fueron
glucurónidos de leflunomida (principalmente en muestras tomadas entre 0 y
24 horas) y un ácido oxolínico derivado de M1. El metabolito fecal
primario fue el M1.
La administración de una suspensión oral de
carbón activado (polvo hecho suspensión) o colestiramina produjo un
incremento rápido y significativo del grado de eliminación del M1, así
como una disminución de su concentración en plasma. Lo antes mencionado
parece deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la
interrupción del reciclaje enterohepático.
Farmacocinética en
insuficientes renales: la leflunomida fue administrada en dosis orales
únicas de 100 mg a 3 pacientes con hemodiálisis y a 3 pacientes con
diálisis peritoneal continua. Con la hemodiálisis, el M1 fue depurado un
poco más rápido y con una vida media más corta. Los parámetros
farmacocinéticos de los 3 pacientes con diálisis peritoneal continua
fueron comparables a los de voluntarios sanos.
Farmacocinética en
insuficientes hepáticos: el metabolito activo de la leflunomida se une
ampliamente a proteínas, y se depura por metabolismo hepático y
secreción biliar. Estos procesos pueden ser afectados por la
insuficiencia hepática, y por lo tanto, el metabolismo del M1.
Efecto
de la edad: la farmacocinética de leflunomida no se ha estudiado en
niños ni en adolescentes. Los datos farmacocinéticos de individuos de
edad avanzada (mayores de 65 años) son limitados, pero comparables a los
de adultos jóvenes.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.
Insuficiencia hepática severa.
Inmunodeficiencia severa. Displasia de
la médula ósea.
Infecciones severas o crónicas no controladas. Mujeres en edad fértil
que no usen un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento
con leflunomida.
Las mujeres no deben embarazarse después de suspender el tratamiento con
leflunomida, mientras las concentraciones plasmáticas del metabolito
activo, M1, sean superiores a 0,02 mg/L. Embarazo y lactancia.
Precauciones generales
Hígado: debido a que el metabolito activo de la leflunomida, el M1,
se une en gran medida a proteínas y se elimina por metabolismo hepático y
secreción biliar, y dado el posible riesgo de hepatotoxicidad, debe
administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.
Además, el uso no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática
severa o con enfermedad hepática preexistente. El tratamiento se ha
relacionado con el aumento de enzimas hepáticas, en particular ALAT
(GPT). Por tal razón, se recomienda determinar la ALAT antes de iniciar
el tratamiento, así como cada mes durante los primeros 6 meses de
tratamiento, y posteriormente cada 8 -12 semanas.
Se han reportado
casos raros de daño hepático severo, en aislados casos con consecuencias
fatales, durante el tratamiento con leflunomida. La mayoría de los
casos se presentaron durante los primeros 6 meses de tratamiento. A
pesar de que no se ha establecido una relación causal con la
leflunomida, y múltiples factores de confusión han estado presentes en
la mayoría de los casos, se considera esencial seguir las
recomendaciones de monitoreo mencionadas.
Sistema inmune y
hematopoyético: en pacientes con anemia preexistente, leucopenia y/o
trombocitopenia, así como en pacientes con deterioro de la función de la
médula ósea o en aquellos en riesgo de supresión de la médula ósea, se
incrementa el riesgo de incidencia de reacciones hematológicas. De
cualquier manera se recomienda vigilar los síntomas de anemia (palidez,
decaimiento), de trombocitopenia (tendencia hemorragípara, petequias) y
de leucopenia (propensión a infecciones, úlceras orales importantes).
Debe
realizarse biometría hemática completa, incluyendo cuenta plaquetaria y
cuenta leucocitaria diferencial, antes del tratamiento con leflunomida.
Debe realizarse un monitoreo hematológico frecuente (cuenta de células
sanguíneas completa, incluyendo cuenta plaquetaria y cuenta leucocitaria
diferencial) en: pacientes con tratamiento reciente o concomitante con
fármacos inmunosupresores o hematotóxicos, y cuando estos fármacos se
administran como continuación de un tratamiento de leflunomida, sin un
periodo de lavado; pacientes con historia de anormalidades hematológicas
relevantes; pacientes con anormalidades hematológicas relevantes, en
condiciones basales, debidas a causas diferentes a la artritis
reumatoide.
Debido al riesgo teórico de inmunosupresión, aún cuando
no se cuenta con experiencia clínica, la administración de leflunomida
no se recomienda en pacientes con: inmunodeficiencia severa (por
ejemplo, SIDA); deterioro significativo de la función de la médula ósea;
infecciones graves.
Los medicamentos con potencial inmunosupresor,
como la leflunomida, pueden ocasionar que los pacientes sean más
susceptibles a infecciones, las cuales pueden llegar a ser más severas
de lo habitual. Por esta razón, para controlar las infecciones pueden
ser necesarios tratamientos tempranos e intensivos. En caso de
infecciones graves puede ser necesario interrumpir el tratamiento con
leflunomida e instituir el procedimiento de eliminación del fármaco.
Se
recomienda monitorear cuidadosamente a los pacientes con reactividad a
la tuberculina, debido al riesgo de reactivación de la tuberculosis. No
se tiene suficiente experiencia en cuanto a la combinación de
leflunomida con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad. Por la posibilidad de aumento de toxicidad, se recomienda
monitorear más estrechamente al paciente que esté en esta situación.
Insuficiencia
renal: no se cuenta con experiencia suficiente en pacientes con
insuficiencia renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se
administra leflunomida a esta población. Debe tomarse en cuenta que el
metabolito activo de la leflunomida se une a proteínas en gran medida.
Presión
sanguínea: la tensión arterial debe valorarse tanto antes de iniciar el
tratamiento con leflunomida, como periódicamente durante el
tratamiento. Individuos de sexo masculino: la información disponible no
sugiere que pueda estar relacionado con el incremento de riesgo de
toxicidad fetal mediada por individuos del sexo masculino que ingieren
leflunomida. Sin embargo, no se han realizado estudios en animales para
valorar este riesgo específico. Para minimizar un posible riesgo, debe
discontinuarse el tratamiento e instituirse el procedimiento de
eliminación del fármaco en los hombres que deseen procrear un hijo y que
estén siendo tratados.
Restricciones en el embarazo y la lactancia
Está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad
fértil que no estén usando un método anticonceptivo confiable durante el
tratamiento con leflunomida, y posteriormente, mientras las
concentraciones plasmáticas del metabolito activo sean superiores a 0,02
mg/L. Debe descartarse el embarazo antes de iniciar el tratamiento.
Debe indicarse a la paciente en edad fértil que informe a su médico
inmediatamente si presenta algún retraso en la aparición de la
menstruación o alguna otra razón que dé lugar a la sospecha de embarazo,
para que se le realice una prueba de embarazo. Si la prueba de embarazo
resulta positiva, el médico y la paciente deben discutir los riesgos de
este estado. Es posible que disminuya el riesgo para el feto si al
presentarse el primer retraso de la menstruación, se instituye el
procedimiento de eliminación del fármaco, con el fin de disminuir
rápidamente las concentraciones sanguíneas del metabolito activo.
En
las mujeres bajo tratamiento que decidan embarazarse, debe
descontinuarse dicho tratamiento y practicarse alguno de los siguientes
procedimientos de eliminación del fármaco:
Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida.
Administrar 50 g de carbón activado 4 veces al día durante 11 días, después de suspender el tratamiento con leflunomida.
Los 11 días no necesitan ser consecutivos, a menos que se requiera descender con rapidez la concentración plasmática del M1.
Con
ambos esquemas de eliminación deberá confirmarse que la concentración
plasmática del M1 sea inferior a 0,02 mg/L, mediante 2 pruebas
realizadas con una diferencia de tiempo de 14 días como mínimo. Con base
en los datos disponibles se ha calculado que las concentraciones
plasmáticas inferiores a 0,02 mg/L (0,02 µg/mL), son de bajo riesgo.
Sin
el procedimiento de eliminación del fármaco, se requieren hasta 2 años
para que las concentraciones plasmáticas del M1 sean menores a 0,02
mg/L, debido a las variaciones individuales en la eliminación del
fármaco. Aún después de este tiempo, se requiere verificar los niveles
de M1 en dos pruebas separadas, como se describe arriba, para poder
recomendar un embarazo.
Si bajo anticoncepción confiable se considera
no práctico un periodo de espera de hasta aproximadamente 2 años, puede
ser conveniente la institución profiláctica de un procedimiento de
eliminación del fármaco después de suspender el tratamiento con
leflunomida. Debido a que durante el procedimiento de eliminación del
fármaco con colestiramina o carbón activado no puede ser garantizada la
anticoncepción confiable con el uso de anticonceptivos orales, se
recomienda usar un método anticonceptivo alternativo.
En estudios
hechos en animales se ha visto que la leflunomida o sus metabolitos
pasan a la leche materna. Sin embargo, se desconoce si en humanos la
leflunomida o sus metabolitos se excretan en la leche materna; por lo
tanto, las mujeres no deben amamantar mientras estén recibiendo
leflunomida, y se debe decidir si es conveniente iniciar la lactancia o
el tratamiento con la leflunomida, tomando en cuenta la importancia del
fármaco para la madre.
Reacciones secundarias y adversas
Las reacciones adversas relacionadas con el uso de leflunomida se
han clasificado de acuerdo a su frecuencia en: comunes = 1-10% de los
pacientes; no comunes = 0,1-1% de los pacientes; raras = 0,01-0,1% de
los pacientes; muy raras = 0,01% o un porcentaje menor de los pacientes.
Sistema
gastrointestinal y hepático: Comunes: diarrea, náusea, vómito,
anorexia, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo: estomatitis aftosa,
úlceras orales), dolor abdominal, elevación de parámetros hepáticos
(por ejemplo: transaminasas y, con menor frecuencia, gamma
glutamiltranspeptidasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina). Raras:
hepatitis, ictericia/colestasis. Muy raras: daño hepático severo como
insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda, la cual en casos
aislados puede ser fatal.
Sistema cardiovascular: Comunes: aumento de la tensión arterial.
Sistema
linfático y hemático: Comunes: leucopenia con cuenta leucocitaria >2
x 109/L (>2 G/L). No comunes: anemia, trombocitopenia con cuenta
plaquetaria <100 x 109/L(<100 G/L). Raras: leucopenia con cuenta
leucocitaria < 2 x 109/L (< 2 G/L), eosinofilia. Muy raras:
pancitopenia. En los reportes de casos recibidos hasta ahora, no se ha
podido establecer una relación causal directa con el tratamiento con
leflunomida, aunque no puede excluirse. El uso concomitante o
consecutivo de fármacos potencialmente mielotóxicos puede ser asociado
con un aumento en el riesgo de efectos hematológicos.
Sistema nervioso: Comunes: cefalea, vértigo, parestesia. No comunes: trastornos del gusto, ansiedad.
Reacciones
alérgicas, piel y apéndices: Comunes: reacciones alérgicas moderadas
(incluyendo reacciones maculopapulares y otros eritemas), prurito,
eccema, resequedad de la piel, aumento de la pérdida de cabello. No
comunes: urticaria. Muy raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides
severas. Síndrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme mayor),
necrólisis epidérmica tóxica. En los reportes de casos recibidos hasta
ahora, no se ha podido establecer una relación causal directa con el
tratamiento con leflunomida, aunque no puede excluirse. Infecciones: Muy
raras: infecciones severas y sepsis, las cuales pueden poner en riesgo
la vida. La mayoría de los reportes de casos tuvieron como factor
confusor terapias inmunosupresoras concomitantes y/o enfermedades
concomitantes, además de la artritis reumatoide, lo cual pudo haber
predispuesto a los pacientes a la infección.
Otras: Comunes: pérdida de peso (con frecuencia insignificante), astenia. No comunes: hipocaliemia.
Puede
presentarse hiperlipidemia leve. Las concentraciones de ácido úrico
disminuyen comúnmente, debido a un efecto uricosúrico. Otros parámetros
de laboratorio cuya importancia clínica no se ha establecido, pero que
también pueden presentarse son: incremento insignificante de la
deshidrogenasa láctica (LDH) y de la colecistocinina (CK), así como
hipofosfatemia insignificante. Se ha reportado tenosinovitis y ruptura
de tendones como eventos adversos bajo el tratamiento con leflunomida;
sin embargo, no se ha establecido una relación causal. No puede
excluirse la disminución marginal (reversible) en la concentración de
esperma, en la cuenta total de espermatozoides y en la motilidad
progresiva rápida de los espermatozoides.
Se sabe que los
medicamentos inmunosupresores incrementan la susceptibilidad a
infecciones. En los estudios clínicos, la incidencia de rinitis y
bronquitis (5% vs. 2%), así como neumonía (3% vs. 0%) fue ligeramente
más alta en los pacientes tratados con leflunomida, en comparación con
placebo, mientras que la incidencia global de las infecciones fue
comparable. El riesgo de malignidad, particularmente trastornos
linfoproliferativos, también se sabe que se incrementa con el uso de
algunos fármacos inmunosupresores.
Como consecuencia de la vida media
prolongada del M1, las reacciones adversas pueden presentarse o
persistir aún después de que se ha descontinuado la administración de
leflunomida. Si se presenta alguna reacción adversa severa por la
administración de leflunomida, o si por alguna otra razón, el M1
necesita ser eliminado rápidamente del cuerpo, debe iniciarse el
procedimiento de eliminación del fármaco, y continuarse/repetirse según
sea necesario. Cuando se sospeche de la leflunomida como causante de
reacciones alérgicas/inmunológicas severas, debe instituirse el
procedimiento de eliminación del fármaco lo más pronto posible. La
administración concomitante de una sola dosis de leflunomida a sujetos
que recibieron dosis múltiples de rifampicina (inductor inespecífico del
citocromo P-450), produjo un aumento de aproximadamente 40% en las
concentraciones máximas del M1, mientras que el área bajo la curva no
cambió significativamente. El mecanismo de estos efectos se desconoce.
Debe considerarse la posibilidad de que las concentraciones de
leflunomida se incrementen con la administración de dosis múltiples, si
los pacientes están recibiendo leflunomida en forma concomitante con
rifampicina.
- La administración de colestiramina o carbón
activado reduce rápidamente y en forma significativa las concentraciones
plasmáticas del M1. El mecanismo implicado parece ser la interrupción
del reciclaje enterohepático y/o la diálisis gastrointestinal del M1.
-
No se cuenta con datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de la
aplicación de vacunas a personas en tratamiento con leflunomida. No se
recomienda la vacunación con vacunas de organismos vivos. Cuando se esté
considerando la administración de alguna vacuna viva después de haber
suspendido el tratamiento con leflunomida, debe tomarse en cuenta la
prolongada vida media de ésta.
- En estudios in vivo se ha
demostrado que no hay interacción significativa entre leflunomida y
anticonceptivos orales trifásicos. En un estudio en el que la
leflunomida fue administrada concomitantemente con píldoras
anticonceptivas orales trifásicas que contenían 30 µg de etinilestradiol
a voluntarias sanas, no se redujo la actividad anticonceptiva de la
píldora, y la farmacocinética del M1 se mantuvo dentro de los rangos
pronosticados.
- La absorción de la leflunomida no se afecta cuando se ingieren alimentos.
-
El uso de leflunomida junto con antimaláricos indicados en enfermedades
reumáticas (por ejemplo, cloroquina e hidroxicloroquina), sales de oro,
administradas por vía oral o intramuscular, D-penicilamina, azatioprina
u otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad como la
ciclosporina o el metotrexato, no se ha estudiado adecuadamente.
Dosis y vía de administración
El tratamiento con leflunomida debe ser prescrito y vigilado por un
médico con experiencia en el tratamiento de enfermedades reumáticas.
El
tratamiento con leflunomida se debe iniciar con una dosis de carga de
100 mg/día durante 3 días. La dosis de mantenimiento recomendada es 20
mg/día. En caso de que la dosis de 20 mg/día no sea bien tolerada, ésta
puede reducirse de acuerdo al criterio del médico.
El efecto del
tratamiento puede ser evidente después de 4 semanas, y puede aumentar
todavía más después de hasta 4 a 6 meses de haber iniciado el
tratamiento. Por lo general, se administra durante periodos prolongados.
Niños
y adolescentes: la seguridad y eficacia en la población pediátrica se
desconoce, por lo que no se recomienda su uso en pacientes menores de 18
años.
Sujetos de edad avanzada: no se requiere ajuste de la dosis en individuos mayores de 65 años.
Pacientes
con alteraciones hepáticas: en caso de confirmarse elevaciones de la
ALAT entre 2 y 3 veces el límite normal de unidades (LNU), el reducir la
dosis de 20 mg al día a 20 mg cada 48 horas puede permitir continuar
con la administración de leflunomida, siempre y cuando se realice un
monitoreo estrecho. Si la elevación de la ALAT persiste entre 2 y 3
veces el LNU, o si la elevación de la ALAT es mayor a 3 veces el LNU,
debe suspenderse el tratamiento con leflunomida y administrarse
colestiramina o carbón activado para disminuir rápidamente los niveles
de M1.
Pacientes con insuficiencia renal: no se cuenta con
experiencia suficiente para recomendar una dosis específica para los
pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, debe tomarse en cuenta
que el metabolito activo de la leflunomida se une a proteínas en gran
medida.
Administración: los comprimidos deben deglutirse enteros con suficiente cantidad de líquidos.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental
No se tiene experiencia sobre intoxicación o sobredosificación con
leflunomida en humanos. La leflunomida administrada en dosis de 100
mg/día durante 14 días fue bien tolerada por 10 voluntarios sanos; sin
embargo, 2 de ellos suspendieron el tratamiento después de una semana
debido al aumento de transaminasas.
En caso de sobredosis
significativa o de toxicidad, se recomienda la administración de
colestiramina o de carbón activado para acelerar la eliminación. En 3
voluntarios sanos, la colestiramina administrada por vía oral, en dosis
de 8 g, 3 veces al día durante 24 hs., disminuyó la concentración
plasmática del M1 en aproximadamente un 40% en 24 hs., y en un 49-65% en
48 hs. La administración de una suspensión de carbón activado (polvo
hecho suspensión) por vía oral o sonda nasogástrica, a razón de 50 g
cada 6 hs. durante 24 hs., redujo la concentración plasmática del
metabolito activo M1, en un 37% en 24 hs. y en un 48% en 48 hs. Estos
procedimientos de eliminación del fármaco se pueden repetir cuando sea
necesario.
En caso de sobredosis o ingestión accidental, consultar al Servicio Hospitalario mas cercano
Presentaciones
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envase conteniendo 30 comprimidos recubiertos.
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envase conteniendo 3 comprimidos recubiertos.
Recomendaciones sobre almacenamiento
Conservar en su envase original a temperatura ambiente (15° a 30°C).
Leyendas de protección
Estos medicamentos deben ser usados únicamente por prescripción
médica y no podrán repetirse sin nueva indicación del facultativo. En
caso de uso de estos medicamentos sin prescripción médica, la ocurrencia
de efectos adversos e indeseables será de exclusiva responsabilidad de
quien lo consuma.
Si usted es deportista y está sometido a control de doping, no consuma este producto sin consultar a su médico.
Registro sanitario
II-38685/2014
