Forma Farmacéutica: Polvo liofilizado para solución inyectable
Laboratorio: IMA
Distribuido por: Schmidts Pharma
Forma farmacéutica y formulación
Cada frasco ampolla de Gemcitabina 200 mg contiene:Gemcitabina (como clorhidrato) 200 mg
Excipientes: Manitol, Acetato de sodio c.s.p. 1 frasco ampolla
Cada frasco ampolla de Gemcitabina 1000 mg contiene:
Gemcitabina (como clorhidrato) 1000 mg
Excipientes: Manitol, Acetato de sodio c.s.p. 1 frasco ampolla
Descripción
Gemcitabina es un análogo de nucleósido que presenta actividad antitumoral. Gemcitabina HCl es 2'-desoxi-2', 2'difluorocitidina monohidrocloruro de (β-isómero). La fórmula empírica de gemcitabina HCl es C9H11F2N3O4•HCl. Tiene un peso molecular de 299,66. Gemcitabina HCl es soluble en agua, ligeramente soluble en metanol , y prácticamente insoluble en etanol y solventes orgánicos polares. Gemcitabina se suministra en una forma estéril para uso intravenoso. Los viales de Gemcitabina contienen 200 mg o 1 g de Gemcitabina HCl con manitol (200 mg o 1 g, respectivamente ) y acetato de sodio ( 12,5 mg o 62,5 mg, respectivamente ) como un polvo liofilizado estéril. El ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio pueden haber sido añadido para ajustar el pH.Indicaciones terapéuticas
Gemcitabina es un inhibidor metabólico nucleósido indicado:- en combinación con carboplatino , para el tratamiento de cáncer de ovario avanzado que han sufrido una recaída al menos 6 meses después de la finalización de la terapia basada en platinos.
- en combinación con paclitaxel, para el tratamiento de primera línea del cáncer de mama metastásico después del fracaso de quimioterapia adyuvante anterior conteniendo antraciclina, a menos que las antraciclinas fueran clínicamente contraindicadas.
- en combinación con cisplatino para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas.
- como agente único para el tratamiento del cáncer de páncreas.
Farmacocinética y farmacodinamia
Mecanismo de acción: Gemcitabina mata las células sometidas a la síntesis de ADN y bloquea la progresión de las células a través de la fase G1/S. Gemcitabina se metaboliza por las nucleósido quinasas a difosfato (dFdCDP ) y trifosfato ( dFdCTP ) nucleósidos . La gemcitabina difosfato inhibe la ribonucleótido reductasa, una enzima responsable de catalizar las reacciones que generan trifosfatos de desoxinucleósidos para la síntesis de ADN, dando como resultado reducciones en las concentraciones de desoxinucleótidos, incluyendo dCTP. Trifosfato de gemcitabina compite con dCTP para su incorporación en el ADN . La reducción en la concentración intracelular de dCTP por la acción de la difosfato mejora la incorporación de trifosfato de gemcitabina en el ADN (auto - potenciación ) . Después que el nucleótido gemcitabina se incorpora en el ADN, sólo un nucleótido adicional es incorporado a la cadena creciente de ADN, que finalmente resulta en la iniciación de la muerte celular por apoptosis.Farmacocinética:
Absorción y Distribución: La farmacocinética de Gemcitabina se analizó en 353 pacientes con diversos tumores sólidos. Los parámetros farmacocinéticos se obtuvieron a partir de datos de los pacientes tratados por diferentes duraciones del tratamiento dado por semana con semana de descanso periódica y utilizando infusiones cortas (<70 minutos) e infusiones largas (70 a 285 minutos). La dosis total de Gemcitabina varió de 500 a3600 mg/m².
El volumen de distribución aumentó con la longitud de infusión. El volumen de distribución de gemcitabina fue de 50 L/m² luego de infusiones de duración < 70 minutos. Para las infusiones largas, el volumen de distribución se elevó a 370 L/m².
La farmacocinética de gemcitabina es lineal y está descrita por un modelo de 2 compartimentos. Los análisis farmacocinéticos poblacionales de los estudios de dosis únicas y múltiples combinados mostraron que el volumen de distribución de la gemcitabina fue influenciada significativamente por la duración de la infusión y el género. La unión a proteínas plasmáticas es despreciable.
Metabolismo: La distribución de Gemcitabina se estudió en 5 pacientes que recibieron una única infusión 1000 mg/m²/30 minutos del fármaco radiomarcado. A la semana, se recuperó 92% a 98% de la dosis, casi en su totalidad en la orina . La gemcitabina (< 10%) y el metabolito inactivo uracilo, 2' - desoxi - 2', 2' - difluorouridina (dFdU ) , representaron el 99% de la dosis excretada . El metabolito dFdU también se encuentra en el plasma.
El metabolito activo, trifosfato de gemcitabina, se puede extraer a partir de células mononucleares de sangre periférica. La vida media de la fase terminal para gemcitabina trifosfato a partir de células mononucleares oscila desde 1,7 hasta 19,4 horas.
Eliminación: El clearance de gemcitabina fue afectado por la edad y el género. El clearance menor en las mujeres y en personas de tercera edad resulta en concentraciones más altas de gemcitabina para cualquier dosis dada. Las diferencias en el clearance o volumen de distribución basado en características de los pacientes o la duración de la infusión resultan en cambios en la vida media y las concentraciones en plasma. La tabla 10 muestra el clearance plasmático y la vida media de gemcitabina tras infusiones cortas para pacientes típicos por edad y género.
| Clearance y vida media de Gemcitabina del paciente “típico” | ||||
| Edad | Clearance Hombres (L/hr/m²) | Clearance Mujeres (L/hr/m²) | Vida media Hombresa (min) | Vida media Mujeresa (min) |
| 29 | 92.2 | 69.4 | 42 | 49 |
| 45 | 75.7 | 57.0 | 48 | 57 |
| 65 | 55.1 | 41.5 | 61 | 73 |
| 79 | 40.7 | 30.7 | 79 | 94 |
La vida media gemcitabina para infusiones cortas varió desde 42 hasta 94 minutos, y el valor para las infusiones largas varió desde 245-638 minutos, dependiendo de la edad y el género, lo que refleja un gran aumento del volumen de distribución con las infusiones largas.
Contraindicaciones
Pacientes con hipersensibilidad conocida a la gemcitabina.Precauciones generales
Toxicidad dependiente del tiempo de infusión: Aumento de la toxicidad con tiempode infusión de más de 60 minutos o una dosificación de más de una vez por semanal.Mielosupresión: Monitorear por mielosupresión antes de cada ciclo y reducir osuspender la dosis para mielosupresión severa.
Toxicidad pulmonar e insuficiencia respiratoria: Discontinuar en caso de disnea inexplicada nueva o empeoramiento de disnea o evidencia de toxicidad pulmonar grave.
Síndrome urémico hemolítico (SUH ) : Monitorear la función renal antes de iniciar ydurante el tratamiento . Suspenda Gemcitabina para SUH o insuficiencia renal grave.
Toxicidad hepática: Monitorear la función hepática antes del inicio y durante laterapia. Suspenda Gemcitabina para la toxicidad hepática grave.
Toxicidad embriofetal: Puede causar daño fetal. Asesorar a las mujeres sobre elriesgo potencial para el feto.
Toxicidad por exacerbación de radioterapia: Puede provocar toxicidad grave y mortalcuando se administra durante o dentro de los 7 días de la radioterapia.
Síndrome de extravasación capilar: Suspender Gemcitabina.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES): Discontinuar Gemcitabina.
Restricciones en el embarazo y la lactancia
Categoría D de embarazo (ver Advertencias y precauciones).Gemcitabina puede provocar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Basándose en su mecanismo de acción, se espera que Gemcitabina dé lugar a efectos adversos en la reproducción. Gemcitabina fue teratogénico, embriotóxico y fetotóxico en ratones y conejos. Si Gemcitabina se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras está tomando Gemcitabina, la paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.
La gemcitabina es embriotóxico causando malformaciones fetales (paladar hendido, osificación incompleta) en dosis de1,5 mg / kg / día en ratones (aproximadamente 0,005 veces la dosis recomendada en humanos en mg/m²). La gemcitabina es fetotóxica causando malformacionesfetales (arteria pulmonar fusionada, ausencia de la vesícula biliar) a dosis de 0,1 mg /kg / día en conejos (aproximadamente 0,002 veces la dosis recomendada en humanos en mg/m²) . La embriotoxicidad se caracteriza por disminución de la viabilidad fetal, la reducción de tamaño de las crías vivas, y retrasos en el desarrollo.
Madres lactantes: No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de Gemcitabina, se debe decidir si se suspende la lactancia o se suspende el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
Uso pediátrico: La seguridad y eficacia de Gemcitabina no se han establecido en pacientes pediátricos. La seguridad y la farmacocinética de gemcitabina se evaluaron en un ensayo en pacientes pediátricos con leucemia refractaria. La dosis máxima tolerada fue de 10 mg/m²/min durante 360 minutos tres veces seguidas semanalmente por un períodode descanso de una semana. La seguridad y la actividad de Gemcitabina se evaluó enun estudio de pacientes pediátricos con leucemia linfoblástica aguda recidivante (22 pacientes) y leucemia mielógena aguda (10 pacientes) en una dosis de 10 mg/m²/min administrado más de 360 minutos, tres veces seguidas semanalmente por un período de descanso de una semana . La toxicidad observada incluyen supresión de la médula ósea, neutropenia febril, elevación de las transaminasas séricas, náuseas y sarpullido / descamación.
Uso geriátrico: En estudios clínicos de Gemcitabina, que reclutaron 979 pacientes con diversos tipos de cáncer que recibieron Gemcitabina como agente único, no se observaron diferencias en seguridad entre los pacientes mayores de 65 años y los pacientes más jóvenes, con la excepción de una mayor tasa de trombocitopenia de grado 3-4 en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes. En un ensayo aleatorio en mujeres con cáncer de ovario, 175 mujeres recibieron Gemcitabina más carboplatino, de las cuales 29 % fueron de 65 años o más ancianas. Se observó una eficacia similar entre las mujeres mayores y jóvenes. No fue significativamente mayor la neutropenia de grado 3/4 en mujeres de 65 años de edad o más.
El clearance de Gemcitabina se ve afectado por la edad, sin embargo no hay ajustes de dosis recomendados en base a los pacientes de edad (ver Farmacología clínica).
Insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos con Gemcitabina en pacientes con función renal disminuida.
Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios clínicos con Gemcitabina en pacientes con función hepática disminuida.
Género: El clearance de Gemcitabina se ve afectado por el género. En los estudios de un solo agente de Gemcitabina, las mujeres, especialmente las mujeres mayores, tenían más probabilidades de no proceder a un ciclo posterior y experimentar neutropenia de grado 3/4 y trombocitopenia.
Reacciones secundarias y adversas
Las reacciones adversas más comunes para el agente único (≥ 20 %) son las náuseas/vómitos, anemia, transaminitis hepática, neutropenia, aumento de la fosfatasa alcalina, proteinuria, fiebre, hematuria, erupción cutánea, trombocitopenia , disnea y edema periférico.Interacciones medicamentosas y de otro género
Cuando Gemcitabina (1250 mg/m² los días 1 y 8) y cisplatino (75 mg/m² en el día 1) se administra en pacientes con CPCNP, el clearance de gemcitabina en el Día 1 fue de 128 l/h/m² y el día 8 fue de 107 l/h/m². Análisis de los datos de pacientes con cáncer de mama metastásico muestra que, en promedio, Gemcitabina tiene poco o ningún efecto sobre la farmacocinética (clearance y la vida media) de paclitaxel y paclitaxel tiene poco o ningún efecto sobre la farmacocinética de gemcitabina . Los datos de los pacientes con CPCNP demuestran que Gemcitabina y carboplatino se administra en combinación no altera la farmacocinética de gemcitabina o carboplatino en comparación con la administración de cualquier agente individual. Sin embargo, debido al amplio intervalo de confianza y pequeño tamaño de la muestra, se puede observar variabilidad entre pacientes.Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad
No se han realizado estudios en animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico de Gemcitabina. Gemcitabina fue mutagénico en un linfoma de ratón in vitro (L5178Y) de ensayo y fue clastogénico en un ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.Dosis de gemcitabina IP de 0,5 mg / kg / día (aproximadamente 1/700 de la dosis humana sobre una base de mg/m²) en ratones machos tenían una efecto sobrela fertilidad de moderada a severa hipoespermatogénesis, disminución de la fertilidad,y disminución de las implantaciones.
En ratones hembra, la fertilidad no se vio afectada, pero la toxicidad en las madres fue observada a 1,5 mg / kg / día administrados por vía intravenosa (aproximadamente 1/200 de la dosis humana sobre una base de mg/m²) y no se observó toxicidad fetal o embrionaria en 0,25 mg / kg / día administrado por vía intravenosa (aproximadamente 1/1300 de la dosis humana sobre una base de mg/m²).
Dosis y vía de administración
Gemcitabina es sólo para uso intravenoso.Cáncer de ovario: 1000 mg/m² durante 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de21 días.
Cáncer de mama: 1250 mg/m² durante 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de21 días.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas: 1000 mg/m² durante de 30 minutos los días 1 , 8 y 15 de cada ciclo de 28 días o 1250 mg/m² durante 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.
Cáncer de páncreas: 1000 mg/m² durante 30 minutos una vez por semana durante las primeras 7 semanas , entonces una semana de descanso , a continuación, una vez a la semana durante 3 semanas de cada ciclo de 28 días.
Indicaciones y uso
Cáncer de Ovario: Gemcitabina en combinación con carboplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario avanzado que ha recaído al menos 6 meses después de la finalización de la terapia a base de platino.
Cáncer de Mama: Gemcitabina en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama metastásico tras el fracaso de la quimioterapia adyuvante que haya incluido antraciclina , a menos que las antraciclinas estuvieran contraindicadas clínicamente.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas: Gemcitabina está indicado en combinación con cisplatino para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas inoperable, localmente avanzado (estadio IIIA o IIIB) o metastásico (estadio IV).
Cáncer Pancreático: Gemcitabina está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con CPNM localmente avanzado (estadio II no extirpable o estadio III) o adenocarcinoma metastásico (estadio IV) de páncreas. GEMCITABINA está indicado para los pacientes tratados con 5 -FU.
Dosis y administración:
Cáncer de Ovario: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1000 mg/m² en perfusión intravenosa durante 30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días, en combinación concarboplatino. Carboplatino se administrará después de gemcitabina el día primero a una dosis tal que el Área Bajo la Curva (AUC) sea de 4,0 mg/ml. min. Consulte la información de prescripción de carboplatino para obtener información adicional. Modificaciones recomendadas dosis de Gemcitabina para mielosupresión se describen en la Tabla 1 y Tabla 2 (véase Advertencias y precauciones ) . Consulte Dosificación y administración para obtener recomendaciones para las reacciones adversas no hematológicas.
| Tabla 1: Guía de reducción de dosis de Gemcitabina por mielosupresión por día en el tratamiento de cáncer de ovario | |||
| Día de tratamiento | Conteo de granulocitos | Conteo de plaquetas (x 106/L) | % de dosis completa |
| Día 1 | ≥1500 | y ≥100,000 | 100% |
| < 1500 | o < 100,000 | Retrasar ciclo de tratamiento | |
| Día 8 | ≥ 1500 | y ≥ 100,000 | 100% |
| 1000-1499 | o 75,000-99,999 | 50% | |
| < 1000 | o < 75,000 | Suspender | |
| Tabla 2: modificación de dosis por mielosupresión en ciclo previo de cáncer de ovario | ||
| Ocurrencia | Mielosupresión durante ciclo de tratamiento | Modificación de dosis |
| Ocurrencia inicial | Conteo absotuto de granulocitos menor a 500 x 106/L por más de 5 días Conteo absotuto de granulocitos menor a 500 x 106/L por mas de 3 días Neutropenia febril Plaquetas menos de 25,000x106/L Retraso del ciclo de mas de una semana debido a la toxicidad | Reducir permanentemente a 800 mg/m² en los días 1 y 8 |
| Ocurrencia siguiente | Si cualquiera de las toxicidades mencionadas ocurre luego de la dosis inicial | Reducir permanentemente a 800 mg/m² en el día 1 unicamente |
Modificaciones de dosis recomendadas para Gemcitabina para mielosupresión se describen en la Tabla 3 (ver Advertencias y Precauciones).
| Tabla 3: Reducción de dosis recomendada para Gemcitabina por mielosupresión por día de tratamiento de cáncer de mama | |||
| Día de tratamiento | Conteo absoluto de granulocitos (x 106/L) | Conteo de plaquetas (x 106/L) | % de dosis total |
| Día 1 | ≥ 1500 | y ≥ 100,000 | 100% |
| Menos de 1500 | o Menos de 100,000 | Mantener | |
| Día 8 | ≥ 1200 | y > 75,000 | 100% |
| 1000-1199 | o 50,000-75,000 | 75% | |
| 700-999 | y ≥ 50,000 | 50% | |
| < 700 | o < 50,000 | Mantener | |
Programa de 28 días: La dosis recomendada de Gemcitabina es de 1000 mg/m² por vía intravenosa durante30 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. Administrar cisplatino por vía intravenosa 100 mg/m² en el día 1 después de la infusión de Gemcitabina.
Programa de 21 días: La dosis recomendada de Gemcitabina es de 1250 mg/m² por vía intravenosa durante30 minutos los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días en combinación con cisplatino. Administrar cisplatino por vía intravenosa 100 mg/m² en el día 1 después de la infusión de Gemcitabina.
Modificaciones de la dosis: Modificaciones de dosis recomendadas para Gemcitabina por mielosupresión sedescriben en la Tabla 4 (véase Advertencias y Precauciones).
Cáncer Pancreático: La dosis recomendada de Gemcitabina es 1000 mg/m² durante 30 minutos por vía intravenosa. El esquema de tratamiento recomendado es el siguiente:
Semanas 1-8: dosificación semanal durante las primeras 7 semanas seguido por una semana de descanso.
Después de la semana 8: dosis semanales en los días 1, 8 y 15 en ciclos de 28 días.
Modificaciones de la dosis: Modificaciones de dosis recomendadas para Gemcitabina por mielosupresión se describen en la Tabla 4 (véase Advertencias y Precauciones).
Los pacientes que reciben Gemcitabina deberían ser controlados antes de cada dosis con un conteo sanguíneo completo, incluyendo recuento diferencial y de plaquetas. Si se detecta supresión de la médula, la terapia debe ser modificada o suspendida de acuerdo con las directrices de la Tabla 4.
| Tabla 4: Reducción de dosis recomendada para Gemcitabina por mielosupresión para el cáncer de páncreas y el cáncer de pulmón de células no pequeñas | ||
| Conteo absoluto de granulocitos (x 106/L) | Conteo de plaquetas (x 106/L) | % de dosis total |
| ≥ 1000 | y ≥ 100000 | 100% |
| 500-999 | o 50000-99999 | 75% |
| <500 | o < 50000 | Mantener |
Permanentemente interrumpir Gemcitabina en cualquiera de los siguientes casos:
- Disnea inexplicable u otras pruebas de toxicidad pulmonar grave
- Toxicidad hepática grave
- Síndrome urémico hemolítico
- Síndrome de extravasación capilar
- Síndrome de encefalopatía posterior reversible
Preparación y Administración:
Precauciones: Tenga cuidado y use guantes al preparar soluciones de Gemcitabina. Lave inmediatamente la piel a fondo o enjuagar la mucosa con agua abundante en caso de contacto con la piel o las membranas mucosas. Se ha producido la muerte en estudios con animales, debido a la absorción dérmica.
Preparación para la administración intravenosa de infusión: Reconstituir los viales con cloruro de sodio 0,9% sin conservantes.
Añadir 5 ml a los viales de 200 mg o 25 ml al vial de 1 g. Estas diluciones deberían producir una concentración de Gemcitabina de 38 mg / ml.
Antes de la administración del medicamento, este debe ser diluido con cloruro de sodio 0,9 % para inyección. Las concentraciones finales pueden ser tan bajas como0,1 mg / ml.
Una ver reconstituida, Gemcitabina es una solución clara e incolora a pajizo clara. Inspeccione visualmente antes de su administración y descartar en caso de partículas o decoloración. Las soluciones de Gemcitabina son estables durante 24 horas a temperatura ambiente controlada de 20°C a 25°C. No refrigere ya que puede ocurrir cristalización.
No se han observado incompatibilidades con botellas de infusión o bolsas de cloruro de polivinilo y equipos de administración.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental
La mielosupresión, parestesias, y erupción severa se observaron como las principales toxicidades cuando una sola dosis de 5700 mg/m² fue administrada por infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas a varios pacientes en un estudio de dosis.Presentaciones
Gemcitabina está disponible en viales estériles de un solo uso.Recomendaciones sobre almacenamiento
Los frascos sin abrir de Gemcitabina son estables hasta la fecha de caducidad indicada en el envase si se conservan a temperatura ambiente controlada de 20°C a 25°C y que permite excursiones entre 15°C y 30°C.Leyendas de protección
Este medicamento debe ser utilizado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede ser repetido sin nueva receta médica. Todo medicamento debe permanecer alejado de los niños.Laboratorio y dirección
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de SaludCertificado ANMAT Nº 50097
Elaborado por Laboratorios IMA S.A.I.C.
Palpa 2862, C1426DPB República Argentina
Registro sanitario
Gemcitabina 200 mg: II-52792/2014Gemcitabina 1000 mg: II-52261/2014
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