Pruval Comprimidos recubiertos

Acción Terapéutica: Tratamiento del estreñimiento

Forma Farmacéutica: Comprimidos recubiertos

Laboratorio: Saval

Distribuido por: Farmaval

Saval

Forma farmacéutica y formulación

PRUVAL 1 mg

Cada comprimido recubierto contiene:

Prucaloprida 1 mg

Excipientes c.s.p. 1 comprimido

PRUVAL 2 mg

Cada comprimido recubierto contiene:

Prucaloprida 2 mg

Excipientes c.s.p. 1 comprimido

Indicaciones terapéuticas

PRUVAL está indicado para el tratamiento sintomático de la constipación crónica en adultos, para quienes los laxantes no han proporcionado el alivio adecuado.

Farmacocinética y farmacodinamia

Farmacología: prucaloprida es una dihidrobezofurancarboxamida con actividades procinéticas gastrointestinales. Estudios in vitro, han detectado afinidad por otros receptores, pero a concentraciones de al menos 150 veces superiores a las concentraciones efectivas por el receptor 5-HT4. Estudios en ratas a dosis superiores de 5 mg/kg (igual o superior a 30 a 70 veces la exposición clínica), se indujo hiperprolactinemia debido a la acción antagonista a nivel del receptor D2.

En perros, la prucaloprida altera los patrones de motilidad del colon a través de la estimulación del receptor de serotonina 5-HT4: estimula la motilidad colónica proximal, potencia la motilidad gastroduodenal y acelera el vaciado gástrico lento. Además, la prucaloprida induce grandes contracciones peristálticas. Estos son equivalentes a los movimientos de masa colónica en seres humanos, y proporcionan la fuerza propulsora principal para la defecación. En perros, los efectos observados en el tracto digestivo son sensibles al bloqueo de antagonistas selectivos del receptor 5-HT4, colocando de manifiesto que los efectos observados se ejercen por medio de la acción selectiva sobre los receptores 5-HT4.

Estos efectos farmacodinámicos de la prucaloprida se han confirmado en seres humanos con estreñimiento crónico mediante manometría en un estudio abierto, aleatorizado, cruzado, con enmascaramiento para los evaluadores que investiga el efecto de 2 mg de prucaloprida y un laxante osmótico sobre la motilidad del colon según la determinación del número de contracciones colónicas propagadas de alta amplitud (HAPC, por sus siglas en inglés, conocidas también como contracciones migratorias gigantes). En comparación con un tratamiento para el estreñimiento que funciona a través de la acción osmótica, la estimulación procinética con prucaloprida aumentó la motilidad del colon según la determinación del número de HAPC durante las primeras 12 horas después de tomar el producto en fase de investigación. No se ha investigado el beneficio ni la importancia clínica de este mecanismo de acción en comparación con otros laxantes.

Mecanismo de acción: Los efectos procinéticos de prucaloprida se pueden explicar por su acción agonista selectiva de alta afinidad por el receptor de serotonina (5-HT4).

Perfil farmacocinético:

Absorción: prucaloprida se absorbe rápidamente; después de una dosis única oral de 2 mg, la Cmáx se alcanza a las 2 a 3 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es >90%. La ingesta concomitante de alimentos no afecta la biodisponibilidad oral de prucaloprida.

Distribución: Se distribuye ampliamente, con un volumen de distribución (Vdss) de 567 litros una vez alcanzado el estado estacionario. La unión a proteínas plasmáticas es de un 30% aproximadamente.

Metabolismo: El metabolismo no es la principal vía de eliminación de la prucaloprida. El metabolismo in vitro del hígado humano es muy lento y solo se encuentran pequeñas cantidades de metabolitos. En un estudio realizado en hombres, con dosis orales de prucaloprida radiomarcada, se recuperaron mínimas cantidades de ocho metabolitos en orina y heces. El metabolito cuantitativamente más importante en las excreciones, el R107504, daba cuenta del 3,2% y 3,1% de la dosis en orina y heces, respectivamente. Otros metabolitos identificados y cuantificados en la orina y las heces fueron el R084536 (formado por N-desalquilación) que daba cuenta del 3% de la dosis y productos de hidroxilación (3% de la dosis) y N-oxidación (2% de la dosis). El principio activo inalterado supuso un 92-94% de la radiactividad total en plasma. El R107504, R084536 y R104065 (formados por O-desmetilación) se identificaron como metabolitos plasmáticos menores.

Excreción: Una gran proporción del principio activo es excretado de forma inalterada (el 60-65% de la dosis administrada en orina y aproximadamente el 5% en heces). La excreción renal inalterada de prucaloprida se debe tanto a la filtración pasiva, como la secreción activa.

El clearance plasmático promedio de prucaloprida es de 317 ml/min. Su vida media terminal es de aproximadamente un día. El estado estacionario se alcanza a los 3 a 4 días. Con el tratamiento diario de 2 mg de prucaloprida, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario fluctúan entre 2,5 ng/ml y 7 ng/ml. La proporción de acumulación después de la dosificación de una vez al día varió de 1,9 a 2,3.

La farmacocinética de prucaloprida es proporcional a la dosis dentro y fuera del rango terapéutico (hasta 20 mg). prucaloprida administrada una vez al día muestra una cinética tiempo-independiente durante el tratamiento prolongado.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Farmacocinética poblacional: Un análisis de farmacocinético poblacional mostró que el clearance total aparente de prucaloprida se correlaciona con el clearance de creatinina, sin ser afectado por la edad, peso corporal, sexo o raza.

Pacientes de edad avanzada: Tras la administración de una dosis única diaria de 1 mg, las concentraciones plasmáticas máximas y el AUC de prucaloprida en sujetos de edad avanzada fueron un 26% y un 28% más elevadas que en los adultos jóvenes. Este efecto puede ser atribuido a una menor función renal en las personas de edad avanzada.

Deterioro de la función hepática: La eliminación no renal contribuye aproximadamente al 35% de la eliminación total. En un pequeño estudio de farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, la Cmáx y el AUC de prucaloprida fueron de un 10-20% mayor en comparación con los sujetos sanos.

Deterioro de la función renal: En comparación con los sujetos que presentan una función renal normal, las concentraciones plasmáticas de prucaloprida después de una dosis única de 2 mg fueron en promedio de un 25% y 51% más elevadas en los sujetos con insuficiencia renal leve (ClCR 50-79 ml/min) y moderada (ClCR 25-49 ml/min) respectivamente. En sujetos con insuficiencia renal avanzada (ClCR ≤ 24 ml/min), las concentraciones plasmáticas fueron 2,3 veces superiores a las concentraciones en los sujetos sanos.

Contraindicaciones

PRUVAL está contraindicado en los siguientes casos:

Hipersensibilidad a prucaloprida o alguno de los componentes incluidos en la fórmula.

Insuficiencia renal que requiera diálisis.

Perforación u obstrucción intestinal debida a un trastorno estructural o funcional de la pared intestinal, íleo obstructivo, trastornos inflamatorios graves del tracto intestinal, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y megarrecto/megacolon tóxico.

Precauciones generales

Los comprimidos de PRUVAL contienen lactosa en su formulación. Precaución en pacientes que son intolerantes a galactosa, deficiencia de lactosa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa, quienes no deben tomar este medicamento.

La excreción renal es la principal vía de eliminación de prucaloprida. Se recomienda una dosis de 1 mg en los sujetos con insuficiencia renal avanzada.

Se debe tener precaución al prescribir PRUVAL a pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) ya que los datos disponibles son limitados.

Ensayos clínicos controlados en pacientes con enfermedad concomitante grave o clínicamente inestable (por ejemplo, enfermedad cardiovascular o pulmonar, trastornos neurológicos o psiquiátricos, cáncer o SIDA y otros trastornos endocrinos) no se ha establecido la seguridad y eficacia de PRUVAL. Se debe tener precaución al prescribir PRUVAL a las pacientes con estas condiciones. Particularmente, cuando se utilice en pacientes con antecedentes de arritmias o enfermedad isquémica cardiovascular.

En caso de diarrea grave, podría disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales, se recomienda como precaución la utilización de un método anticonceptivo adicional.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: PRUVAL puede ejercer una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, ya que en los estudios clínicos se ha observado mareos y fatiga, especialmente durante el primer día de tratamiento.

Uso pediátrico: No debe utilizarse PRUVAL en niños ni adolescentes menores de 18 años.

Restricciones en el embarazo y la lactancia

Embarazo: La experiencia con prucaloprida durante el embarazo es limitada. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con prucaloprida.

Lactancia: La prucaloprida se excreta en la leche materna. Sin embargo, no se anticipan efectos en el lactante a dosis terapéuticas de prucaloprida. Al no disponer de datos en humanos, no se recomienda el uso de prucaloprida durante la lactancia.

Reacciones secundarias y adversas

En los ensayos clínicos controlados se han comunicado las siguientes reacciones adversas a las dosis recomendadas. Las frecuencias corresponden a:

Muy frecuentes: ≥ 1/10

Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10

Poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100

Raras: ≥ 1/10.000 a < 1/1.000

Muy raras: < 1/10.000

Frecuencia desconocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se han calculado en base al análisis integrado de 17 estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo.

- Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Apetito disminuido.

- Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: cefalea. Frecuentes: mareo. Poco frecuentes: temblor.

- Trastornos cardiacos: Poco frecuentes: palpitaciones.

- Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: náuseas, diarrea, dolor abdominal. Frecuentes: vómitos, dispepsia, flatulencia, ruidos gastrointestinales anormales. Poco frecuentes: Hemorragia rectal.

- Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: polaquiuria.

- Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga. Poco frecuentes: fiebre, malestar general.

Después del primer día de tratamiento, las reacciones adversas más frecuentes con PRUVAL ocurrieron con una frecuencia similar a la observada con el placebo (diferencia inferior al 1% de incidencia entre la Prucaloprida y el placebo) a excepción de las náuseas y la diarrea que ocurrieron con mayor frecuencia durante el tratamiento con PRUVAL aunque menos intensas (diferencias en las incidencias entre Prucaloprida y el placebo del 1,3% para las náuseas y el 3,4% para la diarrea, respectivamente).

Se notificaron palpitaciones en el 0,7% de los pacientes con placebo, en el 0,9% de los pacientes que recibieron 1 mg de prucaloprida, en el 0,9% en los pacientes que recibieron 2 mg de prucaloprida y en el 1,9% de los pacientes que recibieron 4 mgde prucaloprida. La mayoría de los pacientes continuó tomando prucaloprida. Al igual que ocurre con cualquier nuevo síntoma, los pacientes deberán informar al médico si ocurren palpitaciones.

Interacciones medicamentosas y de otro género

La prucaloprida presenta bajo potencial de interacción farmacocinética. Se excreta principalmente de forma inalterada en la orina (aproximadamente el 60% de la dosis) y el metabolismo in vitro es muy lento.

La prucaloprida no inhibió las actividades específicas del CYP450 en los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos a las concentraciones terapéuticamente relevantes.

Aunque la prucaloprida puede comportarse como un sustrato débil de la P-glicoproteína (P-gp), no es un inhibidor de la P-gp a concentraciones clínicamente relevantes.

Eritromicina: Administración concomitante con prucaloprida aumentó en un 30% las concentraciones plasmáticas de eritromicina. Eritromicina no afectó la farmacocinética de prucaloprida.

Warfarina, digoxina, paroxetina, alcohol y anticonceptivos orales: No hubo efectos clínicamente relevantes en sus farmacocinéticas.

Ketoconazol (200 mg 2 veces al día): Potente inhibidor de CYP3A4 y de P-gp, aumentó la exposición sistémica de prucaloprida en aproximadamente un 40%. Este efecto es demasiado pequeño para ser clínicamente relevante.

Inhibidores potentes de la P-gp tales como verapamilo, ciclosporina A y quinidina: Efectos de similar magnitud a ketoconazol.

Probenecid, cimetidina y paroxetina: La administración a dosis terapéuticas de estos no afectó la farmacocinética de la prucaloprida.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad

Estudios pre-clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos, en base a los estudios convencionales de farmacología en seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Dosis y vía de administración

Según prescripción médica.

Adultos: 2 mg una vez al día, con o sin alimentos, a cualquier hora del día. Si después de 4 semanas el tratamiento no es eficaz, se deberá volver a examinar a la paciente y considerar el beneficio de continuar con el tratamiento. La eficacia en periodos superiores a tres meses no ha sido demostrada. En caso de tratamiento prolongado, se deberá reevaluar el beneficio del tratamiento a intervalos regulares.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada (>65 años): Comenzar con 1 mg una vez al día, si es necesario aumentar la dosis a 2 mg una vez al día.

Pacientes pediátricos: No debe utilizarse PRUVAL en niños ni adolescentes menores de 18 años hasta que existan más estudios disponibles.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis para pacientes con insuficiencia renal avanzada (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) es 1 mg una vez al día. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) comenzar con 1 mg una vez al día, para mejorar la eficacia aumentar a 2 mg, si es necesario y si se tolera bien la dosis de 1 mg. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada.

Vía de administración: Oral.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

La sobredosis puede producir síntomas derivados de una exageración de los efectos farmacodinámicos conocidos de prucaloprida, que incluyen cefalea, náuseas y diarrea.

No se dispone de tratamiento específico para la sobredosis con PRUVAL. En caso de sobredosis, administrar tratamiento sintomático y medidas de apoyo, según sea necesario. La extensa pérdida de líquidos ocasionada por la diarrea o vómitos podría requerir la corrección de anomalías electrolíticas.

Presentaciones

PRUVAL 1 mg: Caja por 30 comprimidos recubiertos.

PRUVAL 2 mg: Caja por 30 comprimidos recubiertos.

Recomendaciones sobre almacenamiento

Almacenar a la temperatura indicada en el envase. Mantener en su envase original protegido del calor, luz y humedad.

Leyendas de protección

No dejar al alcance de los niños. No usar este producto después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. No repita el tratamiento sin antes consultar a su médico. No recomiende este medicamento a otra persona.

Registro sanitario

PRUVAL 1 mg: II-60165/2016

PRUVAL 2 mg: II-62883/2017