EDAGAN XR

COMPRIMIDOS
Antisicótico


ROEMMERS (Pharma Investi S.R.L.), LABORATORIOS


FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada Comprimido contiene:
Quetiapina 50 mg
Quetiapina 200 mg
Quetiapina 400 mg

DESCRIPCION:
Acción Terapéutica: Antipsicótico (Tratamiento de la Esquizofrenia y Síndr. Bipolar)
INDICACIONES TERAPEUTICAS:
EDAGAN XR está indicado para el tratamiento agudo y de mantención de la esquizofrenia. Trastorno bipolar incluyendo: episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar; episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar. Tratamiento de mantención del trastorno bipolar en combinación con litio o divalproato ácido de sodio. Desorden depresivo mayor: Uso como terapia adjunta a antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor.
FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:
La Quetiapina es un agente antipsicótico atípico con estructura similar a clozapina y olanzapina. En estudios in vitro, ha demostrado afinidad por múltiples receptores de neurotransmisores. Quetiapina y el metabolito plasmático humano activo, N-desalquil Quetiapina, interaccionan con un amplio rango de receptores de neurotransmisión, mostrando afinidad por la serotonina cerebral (5HT2) y por los receptores D1 y D2 de la dopamina. Se cree que esta combinación del antagonismo del receptor con una mayor selectividad para 5HT2 relativa a los receptores D2 contribuye a las propiedades antipsicóticas clínicas y a la baja incidencia de reacciones adversas extrapiramidales (SEP). La N-desalquil Quetiapina posee una alta afinidad por el transportador de norepinefrina (NET). Ambas moléculas poseen una alta afinidad por los receptores ?1 adrenérgicos e histaminérgicos, con una afinidad más baja por los receptores ?2 adrenérgicos y 5HT1A de la serotonina.
Farmacocinetica. Absorción: La Quetiapina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas de Quetiapina y de N-desalquil Quetiapina aproximadamente 6 horas después de su administración (Tmax). Las concentraciones molares máximas en el estado de equilibrio del metabolito activo N-desalquil Quetiapina son el 35% de las observadas para Quetiapina. La farmacocinética de Quetiapina y de N-desalquil Quetiapina es lineal y proporcional para dosis de hasta 800 mg administradas una vez al día. Cuando se compara la forma de liberación prolongada administrada una vez al día con la misma dosis diaria total de fumarato de Quetiapina de liberación inmediata administrada dos veces al día, el área bajo la curva concentración plasmática-tiempo (AUC) es equivalente, pero la concentración plasmática máxima (Cmax) en el estado de equilibrio y el AUC del metabolito N-desalquil Quetiapina son respectivamente un 13% y un 18% inferiores el caso de la Q de LP. En un estudio en el que se evaluaron los efectos de los alimentos sobre la biodisponibilidad de Quetiapina, se observó que una comida rica en grasas producía aumentos estadísticamente significativos en la Cmax y en el AUC de aproximadamente el 50% y el 20%, respectivamente. No se puede excluir que el efecto de una comida rica en grasas sobre la formulación pudiera ser mayor. En cambio, una comida baja en grasas no tuvo un efecto significativo ni en la Cmax ni en el AUC de Quetiapina. Es por ello que se recomienda que se tome una vez al día sin alimentos.
Distribución: Se une aproximadamente en un 83% a las proteínas plasmáticas.
Metabolismo: Quetiapina se metaboliza ampliamente a nivel hepático. Los estudios in vitro establecieron que el CYP3A4 es la enzima principal responsable del metabolismo de Quetiapina mediado por el citrocromo P450. N-desalquil quetiapina se forma y elimina principalmente a través del CYP3A4. Quetiapina y varios de sus metabolitos (incluyendo N-desalquil quetiapina) son inhibidores débiles de las actividades in vitro de los citocromos humanos P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. La inhibición in vitro del CYP sólo se observa a concentraciones de 5 a 50 veces mayores que las observadas en un rango de dosis en humanos de 300 a 800 mg/día. Sin embargo, veremos más adelante que debe prestarse atención a las interacciones por este mecanismo. En estudios en animales, parece que Quetiapina puede inducir enzimas del citocromo P450, sin embargo, en un estudio específico de interacción en pacientes psicóticos, no se observó un aumento en la actividad del citocromo P450 tras su administración. Debido a que la Quetiapina es metabolizada por la isoenzima CYP 3A4 (citocromo P450), interacciona con los fármacos inductores e inhibidores de dicha enzima. Está contraindicada su administración concomitante con inhibidores del citocromo P450 3A4 como los inhibidores de las proteasas, agentes antifúngicos tipo azol, eritromicina, claritromicina y nefazodona. Tampoco se recomienda tomar Quetiapina con zumo de pomelo. La administración de Quetiapina con inductores enzimáticos de dicha isoenzima (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, rifampicina) puede requerir un aumento de la dosis de Quetiapina para mantener su acción antipsicótica. Por el contrario, la farmacocinética de Quetiapina no se altera significativamente por la administración de imipramina, fluoxetina, risperidona, haloperidol, cimetidina o litio.
Eliminación: Las semividas de eliminación de Quetiapina y de N-desalquil quetiapina son de aproximadamente 7 y 12 horas, respectivamente. Aproximadamente el 73% del medicamento radiomarcado se excretó en orina y el 21% en heces, representando el material relacionado con el medicamento inalterado, menos del 5% de la radiactividad total. La fracción de dosis molar promedio de Quetiapina libre y del metabolito plasmático humano activo N-desalquil Quetiapina se excreta en la orina en una cantidad menor al 5%.
CONTRAINDICACIONES:
La quetiapina esta contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes del producto.
PRECAUCIONES GENERALES:
Enfermedades cardiovasculares: quetiapina puede producir hipotensión ortostática, especialmente durante el período inicial de administración; esto es más común en pacientes de edad avanzada que en pacientes más jóvenes. En estudios clínicos controlados, la quetiapina no fue asociada con un incremento persistente en los intervalos QTc. Sin embargo, al igual que con otros antipsicóticos, debe tenerse precaución cuando se prescribe quetiapina simultáneamente con drogas que se sabe que prolongan el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada. quetiapina debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares conocidas, u otras condiciones que predisponen a la hipotensión.
Crisis epilépticas: en los estudios clínicos controlados no se encontró una diferencia en la incidencia de crisis epilépticas entre quetiapina y el placebo. Al igual que con otros antipsicóticos, se recomienda tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes epilépticos.
Síndrome maligno neuroléptico: el tratamiento antipsicótico se ha asociado con el síndrome maligno neuroléptico. Sus manifestaciones clínicas abarcan hipertermia, alteración del estado mental, rigidez muscular, inestabilidad autónoma y aumento de las concentraciones de fosfoquinasa de la creatina. En tal caso, debe suspenderse la administración de quetiapina y aplicarse un tratamiento médico adecuado.
Disquinesia tardía: al igual que con otros antipsicóticos, quetiapina presenta la posibilidad de ocasionar discinesia tardía después de un tratamiento largo. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o de suspender la administración de quetiapina.
Efecto sobre la capacidad para conducir un vehículo y operar maquinaria: como quetiapina puede causar somnolencia, los pacientes deben tener precaución al operar máquinas peligrosas, incluyendo vehículos automotores.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo y lactancia: No se han establecido todavía la seguridad y eficacia de Quetiapina durante el embarazo humano. Hasta la fecha, no existen indicaciones de peligrosidad en pruebas en animales, aunque no han sido examinados los posibles efectos sobre los ojos del feto. Solamente debe utilizarse en el embarazo si los beneficios justifican los riesgos potenciales. Tras el empleo durante el embarazo, se observaron síntomas de abstinencia neonatal.
Lactancia: Se desconoce el grado en el que se excreta en la leche humana. Se aconseja a las mujeres que se encuentran en periodo de lactancia que la eviten durante el tratamiento.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Las reacciones adversas a medicamentos más frecuentemente notificadas son: somnolencia (es habitual durante las dos primeras semanas de tratamiento y generalmente se resuelve con la administración continuada), cefalea, vértigo, sequedad de boca, elevación de los niveles séricos de triglicéridos y del colesterol total (predominantemente el LDL) y síntomas de retirada. Al igual que con otros antipsicóticos, se ha asociado a un aumento de peso, síncope, síndrome neuroléptico maligno, leucopenia, neutropenia y edema periférico. Como con otros antipsicóticos, con QLP también se han notificado efectos adversos de clase como el síndrome de QT largo, arritmia ventricular, muerte súbita inexplicada, paro cardíaco y torsades de pointes. También se ha observado un aumento de la intolerancia a la glucosa que puede originar hiperglucemia y diabetes. En casos muy raros se han notificado exacerbaciones de la diabetes preexistentes, casos de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:
Teniendo en cuenta los efectos principales de Quetiapina sobre el sistema nervioso central, se debe usar con precaución en combinación con alcohol y otros medicamentos de acción central. El CYP3A4 es la enzima responsable principalmente del metabolismo de la Quetiapina mediado por el citocromo P450.
Ketoconazol: En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración concomitante de Quetiapina (dosis de 25 mg) con ketoconazol, un inhibidor del CYP3A4, produjo un aumento de 5 a 8 veces en el AUC de Quetiapina. En base a esto, está contraindicado el uso concomitante de Quetiapina con inhibidores del CYP3A4 y tampoco se recomienda tomarla con jugo de pomelo (toronja).
Carbamazepina: En un estudio de dosis múltiple en pacientes para evaluar la farmacocinética de Quetiapina administrada antes y durante el tratamiento con carbamazepina (inductor de enzimas hepáticas), la co-administración de carbamazepina incrementó significativamente el aclaramiento de Quetiapina. Este incremento en el aclaramiento redujo, por término medio, la exposición sistémica a Quetiapina (determinada mediante el AUC) hasta un 13% en comparación a la exposición durante la administración de Quetiapina sola, aunque en algunos pacientes se observó un efecto mayor. Como consecuencia de esta interacción, se pueden producir concentraciones plasmáticas menores, lo que puede afectar a la eficacia del tratamiento con Q LP.
Fenitoína: La co-administración de Quetiapina y fenitoína (otro inductor de la enzima microsomal) causó un aclaramiento altamente incrementado de Quetiapina en aproximadamente el 450%. En pacientes que están siendo tratados con un inductor de enzimas hepáticos, el tratamiento con Q LP se debe iniciar solamente si el médico considera que los beneficios del mismo superan los riesgos de retirar el inductor de enzimas hepáticas. Es importante que todo cambio en el inductor sea gradual y, si se requiere, sea reemplazado por un no inductor (por ejemplo, valproato de sodio). La farmacocinética de Quetiapina no se alteró significativamente por la coadministración de los antidepresivos imipramina (un conocido inhibidor del CYP 2D6) o fluoxetina (un conocido inhibidor del CYP 3A4 y del CYP 2D6). La farmacocinética de Quetiapina no se alteró significativamente por la coadministración de los antipsicóticos risperidona o haloperidol. El uso concomitante de Quetiapina y tioridazina provocó un aumento en el aclaramiento de Quetiapina de aproximadamente el 70%. La farmacocinética de Quetiapina no se alteró tras la co-administración con cimetidina. La del litio tampoco se alteró al co-administrar Quetiapina. Cuando se administraron simultáneamente valproato de sodio y Quetiapina la farmacocinética las alteraciones farmacocinéticas no fueron clínicamente relevantes.
ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
Frecuentes: Elevación de las transaminasas séricas (ALT, AST).
Poco frecuentes: Elevación de los niveles de gamma-GT, elevación de los niveles de triglicéridos séricos en períodos de no ayuno, elevación del colesterol total. El tratamiento con Quetiapina se ha asociado a descensos ligeros, relacionados con la dosis, de los niveles de hormonas tiroideas, en especial T4 total y T4 libre. La reducción en T4 total y libre fue máxima en el plazo de las primeras dos a cuatro semanas del tratamiento con Quetiapina, sin que se produjera una reducción adicional durante el tratamiento a largo plazo. En casi la totalidad de los casos, el cese del tratamiento con Quetiapina se asoció a una reversión de los efectos sobre T4 total y libre, independientemente de la duración del tratamiento. Se observaron descensos más ligeros en T3 total y T3 inversa solamente con dosis más altas. Los niveles de TBG no se modificaron y, en general, no se observó un aumento recíproco de TSH, sin indicios de que la Quetiapina cause hipotiroidismo de importancia clínica.
PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
Estudios de carcinogénesis: en el estudio realizado en ratas (dosis de 0, 20, 75 y 250mg/kg/día), la incidencia de adenocarcinomas mamarios aumentó con todas las dosis en ratas hembras, a raíz de la hiperprolactinemia prolongada. En ratas (250mg/kg/día) y ratones (250 y 750mg/kg/día) machos se produjo un aumento de la incidencia de adenomas benignos de las células foliculares tiroideas, compatible con los mecanismos conocidos propios de los roedores y resultantes de un aumento de la depuración hepática de tiroxina. Estudios sobre la reproducción: si bien en ratas se observaron efectos relacionados con los niveles elevados de prolactina (reducción marginal de la fertilidad de los machos y seudogestación, prolongación de los períodos de diestro, aumento del intervalo antes del coito y reducción de la tasa de gestación), éstos no se aplican directamente a los seres humanos debido a las diferencias existentes entre las especies en cuanto al control hormonal de la reproducción. La quetiapina no ejerce efectos teratogénicos.
Estudios de mutagénesis: los estudios sobre toxicidad genética realizados con la quetiapina demuestran que no es un medicamento mutagénico ni clastogénico.
DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:
EDAGAN XR debe ser administrado 1vez al día, con o sin comidas. Los comprimidos deben ser tragados enteros, no partirlos, masticarlos o molerlos.
Adultos: Para el tratamiento de esquizofrenia: La dosis diaria al inicio de la terapia es 300 mg en Día 1, 600 mg en Día 2 y hasta 800 mg después del Día 2. La dosis se debe ajustar dentro del rango de dosis efectivo entre 400 mg a 800 mg por día, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente. Para mantención de la terapia en esquizofrenia no es necesario ajustar la dosis.
Para el tratamiento de los episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar: La dosis diaria al inicio de la terapia es 300 mg en Día 1, 600 mg en Día 2 y hasta 800 mg después del Día 2. La dosis se debe ajustar dentro del rango de dosis efectivo entre 400 mg a 800 mg por día, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente.
Para el tratamiento de los episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar: EDAGAN XR se debe administrar 1 vez al día, en la noche. EDAGAN XR deberá titularse como sigue: 50 mg (Día 1), 100 mg (Día 2), 200 mg (Día 3) y 300 mg (Día 4). EDAGAN XR puede titularse a 400 mg en el Día 5 y hasta 600 mg para el Día 8. La eficacia antidepresiva fue demostrada con EDAGAN a 300 mg y a 600 mg; sin embargo, no se observó ningún beneficio adicional en el grupo de 600 mg.
Para el tratamiento de mantención del trastorno bipolar: Los pacientes que han respondido a EDAGAN XR para el tratamiento del trastorno bipolar agudo deben continuar la terapia con EDAGAN XR con el mismo régimen de dosis. La dosis de EDAGAN XR puede ser reajustada dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad individual del paciente dentro del rango de dosis administrado 400 a 800 mg/día, en conjunto con litio o divalproato ácido de sodio.
Para el tratamiento del trastorno depresivo mayor: EDAGAN XR se debe administrar 1 vez al día, en la noche. EDAGAN XR en un rango de dosis de 150 a 300 mg/día se demostró que era efectivo como terapia adjunta a antidepresivos. La dosis inicial debe comenzar con: 50 mg en Día 1 y 2, aumentando a 150 mg en Día 3 y 4. Posteriores ajustes pueden ser realizados ya sea aumentando o disminuyendo dentro del rango de dosis recomendado de 150 mg a 300 mg, dependiendo de la respuesta clínica y tolerabilidad del paciente.
MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:
En los casos de sobredosificación accidental o provocada el sujeto puede experimentar: somnolencia, mareo, hipotensión y latidos cardíacos anormales (taquicardia). Los pacientes con enfermedad cardiovascular grave preexistente podrían presentar un mayor riesgo de efectos de sobredosis. En la experiencia post-comercialización, se han producido notificaciones muy raras de sobredosis sólo con Quetiapina que causaron fallecimiento o coma, o prolongación de QT. No existe un antídoto específico para la Quetiapina. En caso de signos graves, se deberá considerar la posible intoxicación con varios medicamentos, recomendándose procedimientos de cuidados intensivos, incluyendo el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea permeable asegurando una ventilación adecuada, además de la monitorización y apoyo del sistema cardiovascular. Si bien no se ha investigado la prevención de la absorción en la sobredosis, el lavado gástrico puede estar indicado en intoxicaciones graves, y si fuera posible, realizarlo en una hora tras la ingestión. Se debe considerar también la administración de carbón activado. Se debe mantener una estrecha supervisión y monitorización médica hasta la recuperación del paciente.
PRESENTACIONES:
Edagan XR 50 mg caja por 30 comprimidos.
Edagan XR 200 mg caja por 30 comprimidos.
Edagan XR 400 mg caja por 30 comprimidos.
RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Conservar en lugar seco a temperatura ambiente inferior a 30°C.
LEYENDAS DE PROTECCION:
Producto medicinal. Manténgase fuera del alcance de los niños.
REGISTRO SANITARIO:
EDAGAN XR 50 mg: II-45034/2012
EDAGAN XR 200 mg: II-44650/2012
EDAGAN XR 400 mg: II-45204/2012