FILGRASTIM

SOLUCION INYECTABLE
Quimioterapia citotóxica

ROEMMERS (Pharma Investi S.R.L.), LABORATORIOS

Representado y/o Distribuido por: DROGUERÍA INTI S.A.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Filgrastim 300 mcg/1 ml

DESCRIPCION:
Acción terapéutica

: Estimulante hematopoyético.

Antineutropénico.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

Tratamiento de la neutropenia crónica congénita, tratamiento de la neutropenia crónica cíclica o de la neutropenia idiopática, tratamiento de la neutropenia inducida por el HIV o por fármacos (como el ganciclovir o la zidovudina) en pacientes con SIDA y riesgo de infecciones bacterianas, profilaxis de la neutropenia inducida por la quimioterapia,tratamiento del síndrome mielodisplásico, movilización de las células progenitoras previa a una leucoforesis en pacientes con cáncer preparados para la ablación de la médula ósea, movilización de las células progenitoras previa a una leucoféresis en pacientes sanos, reducción de la duración de la neutropenia después de un trasplante de médula, reducción de la neutropenia después de la reinfusion de células progenitoras de la sangre, tratamiento de la anemia aplástica.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:
Descripción

: El filgrastim es un factor estimulante de colonias de granulocitos humano producido mediante la tecnología de recombinación genética.

El G-CSF es producido industrialmente por un
Escherichia coli

en el que se ha insertado el gen humano que codifica el G-CSF. La proteína obtenida, de un peso molecular de 18,800 daltons es idéntica a la proteína humana con la excepción del añadido de una única metionina en el extremo aminoterminal, necesario para que la proteína sea expresada por el E. coli. Además, a diferencia de la proteína natural, el filgrastim no está glicosilado.

El filgrastim se utiliza clínicamente para reducir la duración de la neutropenia y la incidencia de infecciones en pacientes tratados con fármacos mielosupresores y en pacientes que han experimentado un trasplante de médula. También se utiliza en los pacientes con neutropenia crónica y para la movilización de células progenitoras de las células sanguíneas.

La Sociedad Americana de Oncología (ASCO) recomienda la utilización de factores estimulantes de colonias para la profilaxis de la neutropenia febril sólo para regímenes quimioterapeúticos en los que se expere una incidencia de neutropenia > 40% o en presencia de circunstancias especiales.

Mecanismo de acción

: el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) es una glicoproteína implicada en la regulación y producción de neutrófilos en respuesta a las necesidades de defensa del huesped. El filgrastim tiene la misma actividad biológica que el G-CSF nativo. La producción de G-CSF es inducida por exposición a proteínas de las paredes celulares bacterianas, endotoxinas y citokinas inflamatorias (interleukinas, interferon gamma o factor de necrosis tumoral). El G-CSF es producido por monocitos y macrófagos, células endoteliales, fibroblastos y células del estroma de la médula ósea.

Normalmente, los niveles plasmáticos de G-CSF son indetectables, pero en respuesta a estímulos bacterianos aumentan rápidamente. El factor estimulante de los granulocitos actúa sobre un receptor específico situado en las células progenitoras hematopoyéticas y en los neutrófilos maduros. La administración de un G-CSF exógeno aumenta la producción de neutrófilos por la médula ósea sin aumentar el número de basófilos, eosinófilos o monocitos. Durante la administración de G-CSF exógeno se han observado cambios morfológicos de los neutrófilos parecidos a los que se observan durante una infección. Estos cambios consisten en la aparición de granulos citoplasmáticos densos y cuerpos de Dohle, consistentes con los que se observan en las células cebadas.

El G-CSF activa los neutrófilos polimórficos movilizando sus vesículas secretoras y induciendo la liberación de gránulos que aumentan su citotoxicidad hacia células bacterianas. Otros efectos del G-CSF son el aumento de la capacidad fagocítica de los neutrófilos, la producción de anticuerpos letales y la expresión de algunas funciones relacionadas con los antígenos de la superficie celular. Además, el G-CSF exógeno aumenta el número de células hematopoyéticas progenitoras circulantes de una forma dosis dependiente. Se cre la movilización de células hematopoyeticas madre se debe a la capacidad del G-CSF para regular las moléculas de adhesión intercelulares endoteliales y vasculares.

Farmacocinética

: el filgrastim se administra intravenosamente o por vía subcutánea, siendo está última vía la más utilizada. Después de su administración s.c., el filgrastim es rápidamente absorbido. Los niveles en sangre aumentan a lo largo de 2-8 horas obteniéndose las concentraciones máximas a las 4-5 horas.

El filgrastim se distribuye ampliamente sobretodo en la médula ósea, glándulas adrenales, riñones e hígado. La eliminación del filgastrim es bifásica, con una semi-vida de distribución de 5-8 minutos y una semi-vida de eliminación de unas 3.5 horas. La semi-vida plasmática está inversamente relacionada con el número de neutrófilos presentes en la sangre. El catabolismo del filgrastim no es conocido. En los estudios en animales, el 90% del filgrastim marcado radioactivamente se elimina en la orina de 24 horas. Tampocos se conocen los efectos de una disfunción renal o hepática sobre la farmacocinética del filgrastim.

CONTRAINDICACIONES:

El FLIGRASTIM aumenta la leucopoiesis y ocasiona una fuerte leucocitosis. Antes y durante el tratamiento se deben realizar análisis completos de sangre incluyendo el recuento de plaquetas.

La administración del fármaco se debe discontinuar si el número de neutrófilos aumenta por encima de los 100.000/mm3 después del nadir teórico, debido al aumento de una posible toxicidad.

En los pacientes con neutropenia severa, se debe realizar una analítica completa, incluyendo recuento de plaquetas durante las 4 primeras semanas a razón de dos análisis/semana, y una vez ajustadas las dosis de filgrastim a razón de un análisis mensual durante el primer año. Si transcurrido este tiempo el paciente estuviera clínicamente estabilizado, los análisis podrán espaciarse a uno cada trimestre.

La seguridad y eficacia del filgrastim en la neutropenia debida a enfermedades hematológicas (por ejemplo síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica) no han sido establecidas. Por lo tanto, se recomienda confirmar el diagnóstico de neutropenia congénita antes de iniciar las infiltraciones con filgrastim. Si durante el tratamiento, un paciente de neutropenia congénita desarrollase citogenesis o mielodisplasia, se deberán evaluar los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con filgrastim.

Se debe considerar la posibilidad de que el filgrastim actúe como un factor de crecimiento sobre las células tumorales. Sin embargo, en algunos estudios realizados en pacientes tratados con filgrastim para la inducción de la remisión de la leucemia mieloide aguda, no se observaron diferencias en los porcentajes de remisión o de supervivencia en comparación con el placebo."

PRECAUCIONES GENERALES:
Sensibilidad cruzada

: Pacientes hipersensibles a proteínas derivadas de la Escherichia coli pueden ser hipersensibles al FILGRASTIM.

Pediátricos: Estudios apropiados sobre la relación entre la edad y los efectos de los factores estimulantes de colonias no han sido realizados en la población pediátrica. Pruebas realizadas en infantes y niños no han mostrado diferencia al comparar la farmacocinética con los resultados de los estudios en adultos. Aun cuando FILGRASTIM no está aprobada por las agencias reguladoras de los EE.UU. para su uso en pacientes pediátricos, hay alguna información limitada disponible sobre el uso de FILGRASTIM en pacientes pediátricos con neutropenia severa crónica. Los pacientes pediátricos de 4 meses a 17 anos que recibieron FILGRASTIM por un promedio de 18 mese no experimentaron alteraciones en el crecimiento y desarrollo, maduración sexual, o en la función endocrina. FILGRASTIM fue bien tolerado en los pacientes pediátricos afectados por neutropenia relacionado a quimioterapia. Uno de doce pacientes pediátricos experimento esplenomegalia palpable, y otro experimento dolor musculoesquéletico. La seguridad y eficacia en neonatos y pacientes con neutropenia autoinmune en la infancia, no ha sido establecida.Adultos mayores: Estudios apropiados sobre la relación entre la edad y los efectos de los factores estimulantes de colonia no han sido realizados en la población geriátrica. Sin embargo, los estudios regularmente incluyen pacientes adultos mayores y no se esperan problemas específicos a la población geriátrica, que podrían limitar la utilidad de estos fármacos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

El filgrastim está clasificado dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios adecuados en el ser humano, los estudios en animales han mostrado efectos adversos sobre los fetos. En el caso de tener que tomar la decisión de administrar filgrastim durante el embarazo, se deberán valorar los posibles riesgos para el feto frente a los beneficios potenciales. Se desconoce si el filgrastim se excreta en la leche humana. Sin embargo, debido a que muchas proteínas son excretadas en la leche, se evitará el uso de este producto durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

El FILGRASTIM no produce usualmente reacciones adversas graves y sólo en raras ocasiones los efectos secundarios requieren discontinuar el tratamiento. Dado que los pacientes que son tratados con FILGRASTIM han recibido anteriormente quimioterapia citotóxica, muchos de los efectos secundarios reportados durante el tratamiento con FILGRASTIM pueden ser debidos a ella y no al mismo FILGRASTIM. La reacción adversa más fecuente es un dolor profundo y palpitante en los huesos medulares que se observa hasta en el 33% de los pacientes. El dolor se localiza preferentemente en la parte inferior de la columna, la pelvis, las costillas, el esternón y los huesos largos, es decir, en los huesos que contienen médula ósea. El dolor en el esternón es similar al que ocasiona un infarto de miocardio. Por regla general, el dolor es ligero o moderado y puede ser controlado en la mayor parte de los enfermos con analgésicos no narcóticos. En raras ocasiones el dolor es tan agudo que requiere el uso de opiáceos. El dolor está directamente relacionado con las dosis de FILGRASTIM.

Debido a su efecto biológico, el FILGRASTIM puede producir leucocitosis (recuento de leucocitos > 100,000/mm³). Se debe discontinuar el tratamiento si la cuenta absoluta de neutrófilos después de la quimioterapia o en su momento más bajo es > 10,000/mm³. En el 21-58% de los pacientes tratados con FILGRASTIM se ha observado una moderada o ligera hiperuricemia y un aumento de la lactato-deshidrogenasa (LDH) y de la fosfatasa alcalina.En el 4% de los pacientes se ha observado una moderada hipotensión (< 90/60 mmHg) que no requiere tratamiento. Se han observado algunos pocos problemas cardíacos (infartos y arritmias), si bien se desconoce la relación que puedan tener con el FILGRASTIM. Se ha comunicado un caso de eritema nodoso en un paciente que recibió FILGRASTIM después un trasplante de médula. Se han detectado anemia y trombocitopenia en pacientes que recibieron FILGRASTIM para la movilización de las células progenitoras de la sangre; aunque la leucoforesis produce anemia y trombocitopenia, no hay que descartar un posible efecto del FILGRASTIM. La trombocitopenia (< 50,000/mm³) ha sido observada en el 12% de los pacientes con neutropenia crónica severa y con bazos palpables. En la mayor parte de los casos, la reducción o discontinuación del tratamiento con FILGRASTIM redujo la trombocitopenia. En el 15% de estos pacientes se produjeron episodios de epistaxis. En el 10% de los pacientes con neutropenia crónica severa, se detectó anemia, anemia que parecer ser debida a frecuentes flebotomías, enfermedades crónicas u otras medicaciones concomitantes.Se ha observado esplenomegalia en el 30% de los pacientes que recibieron el FILGRASTIM para tratar una severa neutropenia crónica. El dolor abdominal del lado izquierdo es poco frecuente, pero cuando ocurre va acompañado de un rápido incremento del tamaño del bazo. En estos casos, se deben vigilar cuidadosamente los pacientes debido a un riesgo, poco frecuente pero grave, de rotura del bazo. Se han reportado jaquecas en el 7% de los pacientes tratados con FILGRASTIM previamente a una leucoforesis.Las reacciones anafilácticas son muy poco frecuentes (< 1%). Las reacciones de hipersensibilización se caracterizan por síntomas sistémicos, en particular disnea, edema facial, hipotensión, rash, taquicardia, urticaria y jadeos. Estas reacciones se producen en los primeros 30 minutos después de la dosis de FILGRASTIM y son más frecuentes después de la administración intravenosa. La administración de antihistaminas, broncodilatadores y/o epinefrina, resuelve rápidamente estos síntomas. Más de la mitad de estas reacciones ocurren en pacientes tratados más de una vez con filgrastim. El síndrome de Sweet ha sido reportado ocasionalmente en pacientes tratados FILGRASTIM. No se ha observado la formación de anticuerpos al FILGRASTIM ni una atenuación de la respuesta biológica, incluso en pacientes tratados durante casi dos años. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: El FILGRASTIM induce la proliferación de las células progenitoras de los neutrófilos, por lo que no se debe administrar concomitantemente con fármacos antineoplásicos que actúan inhibiendo las células de crecimiento rápido. El FILGRASTIM se deberá administrar al menos 24 horas antes o 24 horas después de la medicación quimioterapeútica No se han observado interacciones clínicamente relevantes entre el FILGRASTIMy otras fármacos, si bien no se han realizado estudios sistemáticos en este sentido. Los fármacos que ocasionan leucocitosis pueden potenciar los efectos del FILGRASTIM y de hecho, se han utilizado el FILGRASTIM y el sargramostin aunque secuencialmente, en el tratamiento de pacientes mielosuprimidos. ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se produjeron elevaciones reversibles de leves a moderadas del ácido úrico, fosfatasa alcalina y lactato deshidrogenasa, no asociadas a efectos clínicos después de la quimioterapia citotóxica. Se han notificado raramente casos de trombocitopenia y leucocitosis PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Carcinogénesis : Aún no se han realizado estudios. Mutagenicidad : FILGRASTIM no induce mutaciones genéticas bacterianas en presencia o ausencia de sistemas enzimáticos de metabolización de fármacos. Embarazo/Reproducción : Fertilidad : No se han observado efectos sobre la fertilidad masculina o femenina en ratas o durante la gestación a dosis hasta 500 mcg por kilo de peso corporal (mcg/kg). DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: Tratamiento de la neutropenia crónica congénita : Administración subcutánea : Dosis subcutáneas en adultos y niños : 6 µg/kg SC dos veces al día. El objetivo es conseguir recuentos de neutrófilos de 1500-10,000/mm³. En ocasiones pueden ser suficientes dosis menores. Las dosis de deben reducir si los recuentos de neutrófilos son superiores a 10.000/mm³. En muy raras ocasiones, los pacientes con neutropenia congénita requieren dosis > 100 µg/kg/día.

Tratamiento de la neutropenia crónica cíclica o de la neutropenia idiopática

:

Administración subcutánea

:

Dosis subcutáneas en adultos y niños

: 5 µg/kg s.c dos veces al día. El objetivo es conseguir recuentos de neutrófilos de 1500-10,000/mm³. En ocasiones pueden ser suficientes dosis menores. Las dosis de deben reducir si los recuentos de neutrófilos son superiores a 10.000/mm³. Estadisticamente, las dosis medias son 2.1 µg/kg/día para la neutropenia cíclica y de 1.2 µg/kg/day para la neutropenia idiopática. En muy raras ocasiones, los pacientes con neutropenia congénita requieren dosis > 100 µg/kg/dia.

Tratamiento de la neutropenia inducida por el HIV o por fármacos (como el ganciclovir o la zidovudina) en pacientes con SIDA y riesgo de infecciones bacterianas

:

Administración subcutánea

:

Dosis subcutáneas en adultos y niños

: 5-10 µg/kg/día (300-600 µg/día) una a tres veces por semana han sido administradas para mantener recuentos de neutrófilos entre 2000—10.000/mm³. En estos pacientes, la utilización del filgrastim disminuye la incidencia de neutropenia severa y de infecciones bacterianas y aumenta la tolerancia a fármacos mielosupresores. Sin embargo, no se recomienda el uso rutinario de filgrastim en estos pacientes.

Profilaxis de la neutropenia inducida por la quimioterapia

:

Administración subcutánea

:

Dosis subcutáneas en adultos y niños

: 5-10 µg/kg/día s.c. El comienzo del tratamiento con filgrastim debe tener lugar en las 24-72 horas después de la quimioterapia y debe proseguirse durante 7 a 14 días hasta que el recuento de neutrófilos alcanza los 10.000/mm³. Ocasionalmente se consiguen niveles clínicamente adecuados de neutrófilos con tratamientos más cortos. En la neutropenia febril después de la quimioterapia en la leucemia mieloide aguda o en la leucemia linfoide aguda, se utilizan las dosis y pautas de tratamiento anteriores. El filgrastim puede administrarse concomitantemente con corticosteroides y antimetabolitos, sin que parezca prolongar el efecto mielosupresor de la quimioterapia.

Tratamiento del síndrome mielodisplásico

:

Administración parenteral

:

Dosis parenterales en adultos y niños

: 5-10 µg/kg/día s.c. o i.v. Aunque no hay datos que apoyen un tratamiento prolongado, puede considerarse un tratamiento intermitente en los pacientes que muestren una severa neutropenia con infecciones recurrentes.

Movilización de las células progenitoras previa a una leucoforesis en pacientes con cáncer preparados para la ablación de la médula ósea

:

Administración subcutanea

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Adultos y niños

: 10 µg/kg/día s.c., por inyección o por infusión continua. El tratamiento se debe iniciar al menos 4 días antes de la primera leucoforesis. Una pauta segura y eficaz es la administración de filgrastim durante 6-7 días, realizando leucoforesis los días 5, 6, y 7. No se ha determinado la posología óptima en esta indicación. Se deben monitorizar los niveles de neutrófilos y reducir las dosis si se alcanzan recuentos de leucocitos > 10,000/mm³.

Movilización de las células progenitoras previa a una leucoféresis en pacientes sanos

:

Adultos

: el filgrastim debe administrarse a los 10 microgramos/kg/día durante 4-5 días consecutivos. Las leucocitaféresis deben iniciarse en el día 5 y prolongarse hasta el día 6 si es necesario con el fin de recoger 4 x 106 células CD34+ /kg del peso del cuerpo receptor.

Reducción de la duración de la neutropenia después de un trasplante de médula

:

Administración parenteral

:

Adultos y niños

: 5-10 µg/kg/día i.v. o s.c. por infusión continua. La primera dosis de filgrastim se debe administrar al menos 24 horas después de la última dosis de la quimioterapia citotóxica y al menos 24 horas después de la infusión de médula ósea.

El fabricante recomienda la siguiente pauta de tratamiento

:

Si el recuento de neutrófilos es > 1000/mm³ durante 3 días consecutivos, reducir la dosis a 5 µg/kg/día;

Si el recuento de neutrófilos es > 1000/mm³ durante 3 días consecutivos después de la reducción de la dosis, discontinuar el tratamiento

Si el número de neutrófilos disminuye a < 1000/mm³ después de la reducción de la dosis o de discontinuar el tratamiento, aumentar la dosis a 10 µg/kg/día o restablecer el filgrastim en dosis de 5 µg/kg/day, respectivamente, siguiendo de nuevo los pasos anteriores. Reducción de la neutropenia después de la reinfusion de células progenitoras de la sangre : Administración parenteral : Adultos y niños : 5 µg/kg/día s.c. o i.v. hasta obtener un adecuado recuento de neutrófilos. Es razonable iniciar el tratamiento con filgrastim 5 días después de la reinfusión de las células progenitoras. En esta indicación, el filgrastim ha sido administrado sólo o asociado al sargramostim. Tratamiento de la anemia aplástica : Administración subcutánea : Adultos y niños : las dosis de filgrastim en combinación con regímenes inmunosupresores (p.ej. globulina antitimocito o ciclosporina) son de 300-480 µg/día (5 µg/kg/día) s.c. durante 14-90 días. Las dosis máximas límites no son conocidas En los pacientes con insuficiencia hepática o renal, no parecen ser necesarios reajustes en las dosis. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: Síntomas : El efecto de la sobredosis de filgrastim no se conoce. La interrupción del tratamiento con filgrastim se acompaña, habitualmente, de una disminución a la mitad de los neutrófilos circulantes al cabo de 1-2 días y de una normalización al cabo de 1-7 días. PRESENTACIONES: Caja por 1 jeringa prellenada. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Guarde este producto en el refrigerador. Manténgalo en su empaque original para protegerlo de la luz. Si lo saca del refrigerador, úselo o deséchelo antes de 24 horas. No congelar ni agitar. LEYENDAS DE PROTECCION: Mantener fuera del alcance de los niños. REGISTRO SANITARIO: II-38350/2014