SAVAL PHARMACEUTICAL
Representado y/o Distribuido por: FARMAVAL BOLIVIA SRL
FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:
Cada comprimido de ALERTEX 100 contiene:
Modafinilo 100 mg.
Excipientes c.s.
Cada comprimido de ALERTEX 200 contiene:
Modafinilo 200 mg.
Excipientes c.s.
DESCRIPCION:
Vasodilatador. Activante cerebral.
INDICACIONES TERAPEUTICAS:
Modafinilo está indicado para mejorar el estado de alerta en pacientes con excesiva somnolencia diurna, asociada con narcolepsia.
Usos. Se indica para mejorar la vigilia en pacientes con sueño excesivo asociado con:
Narcolepsia: Desorden del SNC caracterizado por somnolencia, acompañado a menudo por ataques repentinos de debilidad (cataplexia) y alteración del sueño nocturno. Ocasionalmente alucinaciones hipnagógicas (estado donde la persona está entre dormido y despierto) y/o parálisis soñolienta antes de caer dormido o despertar. El desorden involucra desregulación de la vigilia y el sueño.
Síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño.
Trastornos de sueños asociados con el trabajo (turnos) (SWSD).
FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:
Modafinilo es un estimulante del sistema nervioso que promueve el estado de vigilia tras la administración oral. Estructuralmente, sólo tiene un parecido lejano a la dextroanfetamina.
Además de la promoción de la vigilia, estudios con animales han demostrado que modafinilo también puede inducir hipermovilidad junto con reducir la pérdida del reflejo inducido por los barbitúricos. El estado de vigilia inducido por modafinilo puede ser atenuado por antagonistas de los receptores 1 adrenérgicos, como prazosina; sin embargo, modafinilo es inactivo en otros ensayos in vitro, donde se sabe que existe una respuesta a los agonistas -adrenérgicos.
Modafinilo no posee actividad agonista directa o indirecta sobre los receptores de dopamina. Sin embargo, in vitro, modafinilo se une al transportador de dopamina e inhibe la recaptación de dopamina. Esta actividad se ha asociado in vivo con un aumento de los niveles de dopamina extracelular en algunas regiones del cerebro en animales. Sin embargo, los efectos de modafinilo en la promoción de la vigilia, a diferencia de anfetamina, no fue antagonizada por la acción de haloperidol, un antagonista de los receptores de dopamina, en ratas.
Además, la alfa-metil-p-tirosina, un inhibidor de la síntesis de dopamina, bloquea la acción de la anfetamina, pero no bloquea la actividad locomotora inducida por modafinilo. Además modafinilo produce efectos psicoactivos, como euforia, alteraciones en el estado de ánimo, percepción, pensamiento y sentimientos; efectos típicos de los estimulantes del SNC en los humanos. El modafinilo tiene propiedades de refuerzo, como lo ha evidenciado, por su auto-administración realizada por monos entrenados previamente para autoadministrarse cocaína.
Los enantiómeros ópticos del modafinilo tienen acciones farmacológicas similares en animales. Dos metabolitos principales de modafinilo son el ácido de modafinilo y modafinilo sulfona, que no parecen contribuir a las propiedades de modafinilo de activar el SNC.
Mecanismos de acción: El mecanismo exacto a través del cual modafinilo promueve la vigilia es desconocido. Modafinilo promueve acciones de vigilia de manera similar a los agentes simpaticomiméticos, como la anfetamina y el metilfenidato, aunque su perfil farmacológico no es idéntico al de las aminas simpaticomiméticas. Modafinilo posee una débil o insignificante interacción con los receptores de noradrenalina, serotonina, dopamina, GABA, adenosina, histamina-3, melatonina, y benzodiazepinas. Modafinilo no inhibe la actividad de la MAO-B o la fosfodiesterasas II-V.
Farmacocinética:
Absorción: La absorción de modafinilo es rápida, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas a las 2 o 4 horas post-administración. En general los alimentos no tienen efecto sobre la biodisponibilidad de modafinilo, sin embargo, su absorción (tmax) puede ser retrasada por aproximadamente una hora si se administra junto con alimentos.
Distribución: Modafinilo se distribuye bien en los tejidos del cuerpo, posee un volumen de distribución aparente de 0,9 l/kg. Estudios in vitro con plasma humano; muestran que modafinilo está moderadamente unido a proteínas plasmáticas (~ 60%, principalmente a la albúmina).
Metabolismo: La principal vía de eliminación es el metabolismo (~ 90%), principalmente hepático, con la consiguiente eliminación renal de los metabolitos. El metabolismo se produce a través de desamidación hidrolítica, S-oxidación, hidroxilación del anillo aromático y la conjugación del metabolito formando el glucurónido. Estudios in vitro, han demostrado que modafinilo puede inhibir el P450 IIC19, y ligeramente induce las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, y CYP3A4; así como suprimir la actividad de la CYP2C9. Modafinilo puede inducir su propio metabolismo en dosis iguales o superiores a 400 mg/día. El ácido de modafinilo es el principal metabolito, el cual se excreta en la orina con al menos otros seis metabolitos presentes en concentraciones más bajas. Sólo el ácido de modafinilo y la sulfona llegan a ser apreciables.
Excreción: Menos del 10% de la dosis administrada se excreta como droga inalterada por la orina, el ácido de modafinilo es la forma más frecuente de excreción de la droga en la orina (entre un 40% a 60% de la dosis administrada). La eliminación renal disminuye a medida que se incrementa la dosis, a una dosis de 50 mg, 80% se elimina por vía renal, y de 400 mg, 40% se elimina a través de esta vía; la alcalinización de la orina afecta la eliminación de modafinilo. Sólo un 1% de la dosis se elimina por las heces.
Poblaciones especiales:
Efecto de género: La farmacocinética de modafinilo no se ven afectada por el género.
Efecto de la edad: Una ligera disminución (~ 20%) en el clearance oral (CL/F) de modafinilo se observó en sujetos con una edad media de 63 años (rango 53 a 72 años), pero el cambio no se consideró clínicamente significativo. Pacientes con dosis múltiples (300 mg/día) con una edad promedio de 82 años (rango de 67 a 87 años), los niveles medios de modafinilo en el plasma fueron aproximadamente dos veces mayores que los obtenidos en sujetos jóvenes. Debido a las potenciales interacciones de modafinilo con múltiples medicamentos que son administrados normalmente a los pacientes geriátricos, la diferencia aparente en la farmacocinética de modafinilo no puede atribuirse únicamente a los efectos del envejecimiento. Sin embargo, los resultados sugieren que el clearance de modafinilo puede estar reducido en pacientes ancianos.
Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal crónica (aclaramiento de creatinina ≤ 20) no se ve afectada significativamente en la farmacocinética de modafinilo, pero si la exposición al metabolito inactivo el cual se incrementa en 9 veces.
Insuficiencia hepática: La farmacocinética y el metabolismo fueron objeto de estudio en pacientes con cirrosis hepática. En estos pacientes, el aclaramiento oral de modafinilo se redujo en un 60% y la concentración al estado de equilibrio se duplicó en comparación con pacientes sanos. La dosis de modafinilo debe reducirse en pacientes con insuficiencia hepática grave.
CONTRAINDICACIONES:
Modafinilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al modafinilo, armodafinilo o a cualquiera de los ingredientes de la fórmula.
PRECAUCIONES GENERALES:
Modafinilo sólo debe utilizarse en pacientes que han tenido una evaluación completa de su somnolencia excesiva y un diagnóstico de narcolepsia. Dicha evaluación consiste generalmente de una historia, un examen físico completo y puede ser complementado con pruebas de laboratorio. Algunos pacientes pueden tener más de un trastorno del sueño que contribuya a su excesiva somnolencia.
Aunque modafinilo no ha demostrado producir un deterioro funcional, cualquier droga que afectan a la SNC puede alterar el juicio, el pensamiento o habilidades motoras. Los pacientes deben ser prevenidos sobre la conducción de automóviles o de otra maquinaria peligrosa. Erupción cutánea grave, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, erupción cutánea que requiere hospitalización y la interrupción del tratamiento se ha reportado en adultos y niños, en asociación con el uso de modafinilo. También se han reportado reacciones anafilácticas, angioedema y reacción de hipersensibilidad multiorgánica tras la terapia con modafinilo.
Modafinilo no está aprobado para su uso en pacientes pediátricos bajo ninguna indicación. La seguridad y eficacia en personas mayores de 65 años de edad no ha sido establecida. La experiencia en un número limitado de pacientes que eran mayores de 65 años de edad muestra una incidencia de efectos adversos similar a pacientes de otros grupos etarios. En pacientes ancianos, la eliminación de modafinilo y sus metabolitos pueden reducirse como consecuencia del envejecimiento. Por lo tanto, se debe considerar el uso de dosis más bajas en esta población. Los pacientes con niveles anormales de sueño que toman modafinilo deben ser advertidos de que su nivel de vigilia puede no regresar a la normalidad.
Los pacientes con exceso de sueño, incluidos los que tomaron modafinilo, deben ser reevaluados con frecuencia por su grado de somnolencia y, si el caso lo amerita, evitar conducir o realizar cualquier otra actividad potencialmente peligrosa. Eventos adversos psiquiátricos han sido reportados en pacientes tratados con modafinilo, los que han incluido manía, delirios, alucinaciones e ideación suicida, provocando algunos casos de hospitalización. Muchos, pero no todos, de los pacientes que experimentaron estos eventos psiquiátricos, tenían una historia psiquiátrica previa.
La eficacia de los anticonceptivos orales puede verse reducida cuando se utilizan en forma concomitante con modafinilo, incluso durante el mes después de la interrupción del tratamiento. Se recomienda utilizar concomitantemente métodos alternativos a los anticonceptivos orales para los pacientes tratados con modafinilo y durante un mes después de la interrupción de modafinilo.
En pacientes con insuficiencia hepática grave, con o sin cirrosis, el aclaramiento del fármaco puede verse reducido, debería reducirse la dosis de modafinilo en este tipo de pacientes. Los pacientes con historial de hipertrofia ventricular izquierda, poseen un mayor riesgo de eventos cardíacos adversos. Precaución en pacientes con prolapso de la válvula mitral, ya que con el uso de estimulantes del SNC, aumenta el riesgo de eventos cardíacos adversos (dolor de pecho, palpitaciones, arritmia, disnea, transitorio cambio de la onda T en el ECG). El modafinilo no ha sido evaluado en pacientes con una historia reciente de infarto de miocardio o angina inestable, en este tipo de pacientes se recomienda administrar con precaución.
Debe administrarse con precaución a pacientes en tratamiento con ciclosporinas ya que los niveles sanguíneos de estas últimas pueden verse reducidos cuando se administra concomitantemente de modafinilo. Se debe monitorizar las concentraciones plasmáticas de ciclosporinas y realizar el ajuste de la dosis cuando sea necesario. No hay información adecuada para determinar la seguridad y la eficacia de la dosificación en pacientes con insuficiencia renal grave.
RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Embarazo: Estudios en animales han revelado efectos adversos en el feto (teratogénicos u otro). Este medicamento puede ser administrado sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
Lactancia: Las pruebas disponibles son insuficientes para determinar el riesgo infantil cuando se utiliza durante la lactancia. Se deben sopesar los beneficios potenciales del tratamiento farmacológico contra los riesgos antes de recetar este medicamento durante la lactancia. No se sabe si modafinilo se excreta en la leche humana materna y se desconocen los potenciales efectos adversos en el lactante producto de la exposición a la droga, se debe tener precaución con su uso en mujeres que den de amamantar.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
Los eventos adversos más comúnmente observados (≥ 5%) asociados con el uso de modafinilo fueron cefalea, náuseas, nerviosismo, rinitis, diarrea, ansiedad, insomnio, palpitaciones, mareos y dispepsia. Las razones más frecuentes para la interrupción del tratamiento con modafinilo fueron cefalea (2%), náuseas, ansiedad, mareos, insomnio, dolor de pecho y nerviosismo (cada uno de < 1%). Otros eventos adversos en donde la incidencia es igual o menor al 5%, son: síntomas parecidos a un resfrió, dolor de pecho, rigidez del cuello, escalofríos, hipertensión, taquicardia, palpitaciones, vasodilatación, sequedad de la boca, salivación excesiva, perdida del apetito, anorexia, constipación, flatulencia, ulceración bucal, sed, eosinofília, edema, depresión, parestesia, somnolencia, hipertonía, discinesia, hipercinesia, agitación, confusión, tremor, vertigo, faringitis, epistaxis, asma, sudoración, herpes, ambliopía, visión anormal, alteración del gusto, hematuria, piuria, rash, síndrome de Stevens-Johnson, agranulocitosis. Potencial abuso y dependencia: Además de su efecto promotor de la vigilia y el aumento de la actividad locomotora en animales, en los seres humanos, modafinilo produce efectos psicoactivos, euforia, alteraciones en el estado de ánimo, la percepción, el pensamiento y los sentimientos, efectos típicos de otros estimulantes del SNC. Los médicos deben seguir a los pacientes de cerca, especialmente aquellos con un historial de abuso de drogas y o estimulantes (por ejemplo, el metilfenidato, anfetaminas o cocaína). Los pacientes deben ser observados para detectar signos de abuso o uso indebido (por ejemplo, de incremento de la dosis de drogas o un comportamiento de búsqueda). Retiro del medicamento: No fueron observados síntomas específicos de la retirada del medicamento, aunque la somnolencia en los pacientes con narcolepsia regresó. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: Interacciones con medicamentos que estimulan el SNC. Triazolam: Cuando se administra junto con modafinilo la concentración máxima y el área bajo la curva de triazolam se redujo en un 42% y 59%, respectivamente, la vida media de eliminación se redujo en aproximadamente una hora después de el tratamiento con modafinilo. Inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO): Los estudios de interacción con inhibidores de la monoamino oxidasa no se han realizado. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se administran concomitante los inhibidores de la MAO y modafinilo. Anticonceptivos orales: La administración de modafinilo a mujeres en terapia con anticonceptivos orales puede disminuir la eficacia del tratamiento. Ciclosporina: La concomitancia de modafinilo con ciclosporinas puede disminuir los niveles de ciclosporina en sangre cerca de un 50%, aumentando el metabolismo de ciclosporina. Posibles interacciones con medicamentos que inhiban, induzcan o se metabolizan por el citocromo P-450. En estudios in vitro usando cultivos primarios de hepatocitos humanos, mostraron que modafinilo induce ligeramente a CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Aunque los resultados de la inducción basada en experimentos in vitro no son necesariamente predictivos de la respuesta in vivo, se debe administrar modafinilo con precaución cuando se administra con fármacos que dependen de estas tres enzimas para su eliminación. Concretamente, se podrían alterar los niveles en sangre de ciclosporinas. La exposición de los hepatocitos humanos in vitro a modafinilo produjo una aparente supresión de la actividad de CYP2C9 que sugiere que hay una potencial interacción metabólica entre el modafinilo y los sustratos de esta enzima, por ejemplo (warfarina y fenitoína). En estudios in vitro mostraron que el modafinilo inhibe reversiblemente CYP2C19. CYP2C19 también es inhibido de forma reversible, con una potencia similar, por un metabolito circulante de modafinilo. Los medicamentos que en gran parte se elimina por CYP2C19, son diazepam, propranolol, fenitoína, clopidogrel, tolvaptan cuya concomitancia puede prolongar el tiempo de vida media de estas drogas. CYP2C19 también proporciona una vía accesoria para el metabolismo de ciertos antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, la clomipramina y desipramina), que son principalmente metabolizados por el CYP2D6. En los pacientes tratados con antidepresivos tricíclicos y poseen deficiencia de CYP2D6 (es decir, aquellos que son metabolizadores pobres de debrisoquina; 7-10% de la población caucásica, similar o inferior en otros las poblaciones), el metabolismo por CYP2C19 pueden aumentar considerablemente. Modafinilo puede causar elevación de los niveles plasmáticos de los antidepresivos tricíclicos en este subgrupo de pacientes. Además, debido a la participación parcial del CYP3A4 en la eliminación metabólica de modafinilo, La administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina) o inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol) puede alterar los niveles plasmáticos de modafinilo. PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Carcinogénesis: No hubo evidencia de tumores asociados con la administración de modafinilo. Mutagénesis: Modafinilo no mostró evidencia de potencial mutagénico o clastogénico producto de la administración de modafinilo. Deterioro de la fertilidad: No se observaron efectos sobre la fertilidad. Cambios en los ensayos de laboratorio: Se ha asociado la administración de modafinilo con un incremento de las enzimas hepáticas gamma glutamiltransferasa (GGT) y la fosfatasa alcalina (AP). DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: Dosis según prescripción médica. Vía oral. Dosis usual: Modafinilo usualmente es administrado oralmente una vez al día en la mañana. La droga puede ser administrada en dos dosis divididas en la mañana y en la noche. Aunque la administración con alimento puede retrasar la absorción gastrointestinal de modafinilo por aproximadamente 30 minutos, los alimentos no afectan la extensión de la absorción y la droga puede ser administrada sin considerar los alimentos. La dosis usual recomendada de modafinilo para mejorar la vigilia en adultos y niños mayores de 16 años, que presentan excesiva somnolencia diurna asociada a narcolepsia es de 200 mg al día. Aunque la dosis de 400 mg al día también es tolerada, no hay evidencias consistentes que indiquen que esta dosis provee beneficios clínicos adicionales más allá de los que provee la dosis de 200 mg al día. El daño hepático puede provocar disminución del clearance de modafinilo. EL clearance de modafinilo fue disminuido hasta en 60% y la concentración del estado estacionario fue el doble en pacientes con daño hepático severo y cirrosis. Sin embargo la dosis de modafinilo se puede reducir a 100 mg al día. No existe información suficiente sobre la inocuidad del fármaco en pacientes con deterioro renal severo. En algunos pacientes (clearance de creatinina 16,6 mL/min) una dosis única de 200 mg de modafinilo no produce mayor exposición a modafinilo como droga intacta, pero resulta mayor exposición al metabolito ácido pero es inactivo y parece no contribuir con los efectos estimulantes del SNC. Debido a que la eliminación de modafinilo y sus metabolitos puede estar reducida con la edad, se debe considerar utilizar dosis más bajas que la dosis usualmente recomendada en los pacientes ancianos. En suma, se debe considerar la posibilidad que el paciente geriátrico pueda disminuir su función renal y/o hepática. MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones de estas sobredosis incluyen excitación o agitación, insomnio, y leve o moderadas elevaciones en los parámetros hemodinámicos. Otros efectos observados con dosis altas de modafinilo durante los estudios clínicos incluyen ansiedad, irritabilidad, agresividad, confusión, nerviosismo, temblor, palpitaciones, trastornos del sueño, náuseas, diarrea y disminución del tiempo de protrombina. No hay antídoto específico a los efectos tóxicos de la sobredosis de modafinilo. Tal sobredosis se debe manejar con la instauración de todas las medidas de apoyo, incluyendo el monitoreo cardiovascular. Si no hay contraindicaciones, puede ser considerada la inducción a emesis o lavado gástrico. PRESENTACIONES: ALERTEX 100 mg, envase con 30 comprimidos. ALERTEX 200 mg, envase con 30 comprimidos. RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Mantener lejos del alcance de los niños. Mantener en su envase original protegido del calor, luz y humedad. Almacenar a la temperatura indicada en el rótulo. No usar este producto después de la fecha de vencimiento indicada en el envase. LEYENDAS DE PROTECCION: No repita el tratamiento sin indicación médica. No recomiende este medicamento a otra persona. REGISTRO SANITARIO: ALERTEX 100 mg II-37766/2014 ALERTEX 200 mg II-37368/2014
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