EPSÍA

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
Antiepiléptico y antimigrañoso

EUROFARMA BOLIVIA S.A.

Representado y/o Distribuido por: PROMEDICAL S.A.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada comprimido recubierto contiene:

Topiramato 25 mg

Excipientes q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: lactosa, celulosa mlcrocristalina, colpovidona. glicolato sódico de almidón, almidón, dióxido de silicio, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol y dióxido de titanio.

Topiramato 50 mg o l00 mg

Excipientes c.sp. 1 comprimido

Excipientes: lactosa, celulosa mlcrocristalina, colpovidona. glicolato sódico de almidón, almidón, dióxido de silicio, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol, dióxido de titanio y óxido de hierro amarillo.

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

El topiramato está indicado en monoterapia tanto en pacientes con epilepsia recientemente diagnosticada como en pacientes que recibían terapia adyuvante y que serán transferidos a la monoterapia. El topiramato está indicado, para adultos y niños, como adyuvante en el tratamiento de crisis epilépticas parciales, con o sin generalización secundaria y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

Está indicado también, para adultos y niños como tratamiento adyuvante de las crisis asociadas al Síndrome de Lennox-Gastaut.

El topiramato está indicado, en adultos, como tratamiento profiláctico de la jaqueca. El uso de topiramato para el tratamiento agudo de la jaqueca no se estudió.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: El topiramato está clasificado como un monosacárldo sulfamato-sustituldo. Los estudios electrofisiológicos y bioquímicos de cultivos de neuronas identificaron tres propiedades que pueden contribuir a la eficacia antiepiléptica de topiramato. Los potenciales de acción provocados repentinamente por la despolarización continua de las neuronas fueron bloqueados temporalmente por topiramato, lo que sugiere una modulación de los canales de sodio dependientes del voltaje Topiramato aumenta la frecuencia con la que el ácido gamma-aminobutlrlco (GABA) activa los receptores GABA A y aumenta la capacidad del GABA de inducir el flujo de iones cloruro, lo que sugiere que el topiramato potencia la actividad de este neurotransmisor Inhibitorio. Este efecto no fue bloqueado por flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, y el topiramato no aumento la duración de la apertura del canal, lo que lo diferencia de los barbitú ricos que modulan el receptor GABA A.

Además, el topiramato inhibe algunas isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, y no es considera un componente Importante de la actividad antiepiléptica de topiramato.Los resultados de los ensayos clínicos controlados establecieron la eficacia del topiramato como monoterapia para adultos y niños (6 años de edad o más) con epilepsia, la terapia combinada en pacientes adultos y pediátricos de 2 a 16 años con crisis epilépticas parciales y crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas primarlas, y los pacientes con 2 años de edad y mayores con crisis asociados al síndrome de Lennox-Gastaut.

Propiedades farmacocinéticas: En comparación con otras drogas antiepiléptlcas, el topiramato presenta una vida medía plasmática larga, farmacocinética lineal, depuración plasmática predominantemente renal, ausencia de unión significativa a las proteínas plasmáticas y de metabolitos activos significativos.El topiramato es rápidamente bien absorbido. Después de la administración oral de 100 mg de topiramato a voluntarios sanos, el pico medio de concentración plasmática (Cmáx) fue de 1,5 pg / mi, obtenido en un período de 2 a 3 horas trmáx).

La biodisponibilldad del topiramato no es afectada de forma clínicamente significativa por la Ingestión de alimentos. La unión a las proteínas plasmáticas es, en general, de 13 a 17%. El volumen de distribución varió de forma Inversamente proporcional a la dosis. Se detectó un efecto del género sobre el volumen de distribución, con valores en mujeres de alrededor del 50 % de los obtenidos en hombres. Esta diferencia se atribuyó al mayor porcentaje de grasa corporal en pacientes del sexo femenino, sin consecuencia clíníca.En voluntarios sanos, el topiramato no sufre biotransformación extensa (aproximadamente 20%). Se biotransforma hasta un 50 % en uso adyuvante con inductores reconocidos de enzimas relacionadas con la biotransformación de fármacos. En humanos, la principal vía de eliminación del topiramato Inalterado y de sus metabolitos es la renal (un mínimo de 81 % de la dosis).El uso adyuvante de topiramato, en dosis múltiples de 100 a 400 mg, dos veces por día, con fenitoína o carbamazepina, produce aumentos proporcionales a la dosis en las concentraciones plasmáticas del topiramato.

Farmacocinética en niños de hasta 12 años de edad: La farmacocinética del topiramato en uso adyuvante es lineal tanto en niños, como en adultos, con una tasa de depuración independiente de la dosis y concentraciones plasmáticas de equilibrio con aumentos proporcionales a la dosis. Sin embargo, los niños tienen una depuración más elevada y vida media de eliminación más corta. Consecuentemente, las concentraciones plasmáticas de topiramato para la misma dosis en mg / kg pueden ser menores en niños comparadas con las obtenidas en adultos. De la misma forma que en los adultos, las drogas antiepilépticas inductoras de enzimas hepáticas disminuyen las concentraciones plasmáticas del estado de equilibrio.

CONTRAINDICACIONES:

Hipersensibilidad al topiramato o a cualquier componente de la fórmula del producto. No se debe administrar durante el embaraza.

PRECAUCIONES GENERALES:

En los pacientes con o sin antecedentes de crisis epilépticas o epilepsia, las drogas antiepilépticas que Incluyen al topiramato se deben discontinuar gradualmente, para minimizar la posibilidad de crisis epilépticas o aumento de la frecuencia de las mismas. En estudios clínicos, las dosis diarias se disminuyeron de 50-100 mg en los adultos con epilepsia y 25-50 mg en adultos que recibían topiramato a Intervalos semanales la dosis de hasta 100 mg / día para la profilaxia de la jaqueca.

En estudios clínicos en niños, el topiramato se retiró gradualmente por un periodo de 2-8 semanas En las situaciones donde el retiro rápido de topiramato constituye la recomendación médica, se necesita un monltoreo apropiado. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave pueden demorar de 10 a 15 días para alcanzar las concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio^ en comparación con el período de 4 a 8 días, observado en pacientes con función renal normal.

En todos los pacientes, el tratamiento de la dosis deberá ser orientado por los resultados clínicos (es decir, control de las crisis evitando efectos colaterales), considerándose que los Individuos sabidamente portadores de insuficiencia renal podrán precisar un tiempo más largo para alcanzar el estado de equilibrio, en cada dosis. Es muy importante una hidratación adecuada durante el uso de topiramato. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis y puede reducir el riesgo de eventos adversos relacionados con el calor antes y durante actividades como ejercidos físicos o exposición a temperaturas elevadas.

Trastornos del humor / depresión: se ha observado un aumento en la Incidencia de trastornos del humor y depresión durante el tratamiento con topiramato.

Intento de suicidio: En las fases doble ciego de estudios clínicos con topiramato en indicaciones ya aprobadas y en estudia los intentos de suicidio ocurrieron en la tasa de 0,003 (13 eventos / 3999 pacientes al año) con el uso de topiramato versus 0 (0 eventos / 1430 pacientes al año) con uso de placebo. Se relató un caso de suicidio en un paciente en estudio por trastorno bipolar, durante el uso de topiramato.

Nefrolitiasis: Algunos pacientes, especialmente aquéllos con predisposición a la nefrolitiasis, pueden tener mayor riesgo de formación de cálculos renales y señales de síntomas asociados, como, por ejemplo cólico renal, dolor renal y dolor en el lateral. Los factores de riesgo de nefrolitiasis incluyen antecedentes de cálculo renal, historia familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede anticipar con seguridad la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes que utilizan otros medicamentos asociados con la posibilidad de ocurrencia de nefrolitiasis pueden tener un riesgo mayor.

Función hepatica disminuida: El topiramato debe ser administrado con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática, ya que el "aclaramiento" del topiramato puede estar reducido en este grupo de pacientes.

Miopía aguda y glaucoma agudo de angulo cerrado secundario: Se ha relatado un síndrome que consiste de miopía aguda y glaucoma agudo de ángulo cerrado secundario en pacientes que usan topiramato. Los síntomas incluyen inicio agudo de reducción de la agudeza visual y / o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, reducción de la cámara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento de la presión infraocular. La midriasis puede o no estar presente. Los síntomas ocurren, característicamente, en el primer mes después del inicio del tratamiento con topiramato Al contrario del glaucoma de ángulo cerrado primario, que es raro en personas con menos de 40 años, el glaucoma agudo de ángulo cerrado secundarlo asociado con el topiramato se ha relatado tanto en pacientes pediátricos como adultos.

El tratamiento incluye la Interrupción del topiramato lo más rápido posible de acuerdo con la evaluación del médico, y medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente tienen como resultado la reducción de la presión intraocular.

Ácidosis metabólica: La acidosis metabólica, hipercloremia, hiato no-aniónico (es decir, reducción del bicarbonato sérico por debajo del intervalo de referencia normal en la ausencia de alcalosis respiratoria) están asociadas con el tratamiento con topiramato. Esta reducción en el bicarbonato sérico está relacionada con el efecto inhibitorio del topiramato en la anhldrasa carbónica renal. La reducción en el bicarbonato ocurre generalmente en el Inicio del tratamiento, pero puede ocurrir durante todo el tratamiento. Estas reducciones son usualmente leves a moderadas (reducción promedio de 4 mmol /1 en dosis de 100 mg / dia o superiores en adultos y aproximadamente 6 mg / kg / día en pacientes pediátricos). Los pacientes raramente presentaron reducción a valores menores que 10 mmo I/1.

Las condiciones o terapias que predisponen a la acidosis (como enfermedad renal, disturbios respiratorios graves, "status epilépticus", diarrea, cirugía, dieta cetogénica, o algunos fármacos) pueden ser aditivos a los efectos del topiramato en la reducción del bicarbonato.

La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir las tasas de crecimiento. No se evaluó sistemáticamente el efecto del topiramato en el crecimiento y sus secuelas relativas en los huesos en pacientes pediátricos o adultos. Dependiendo de las condiciones de base, se recomienda la evaluación adecuada, que incluye niveles de bicarbonato sérico, durante el tratamiento con topiramato. SI la acidosis metabólica ocurriera y persistiera, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del topiramato (usando reducción gradual de la dosis).

Suplementación nutricional: Si el paciente presenta pérdida de peso durante el tratamiento con topiramato se debe considerar la suplementación de la dieta o el aumento de la Ingestión de alimentos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante la embarazo: En estudios pre-clínicos, el topiramato ha demostrado presentar efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratas, el topiramato atravesó la barrera placentaria. No se realizaron estudios con topiramato en gestantes. Por lo tanto el topiramato podrá utilizarse durante el embarazo solamente si el beneficio esperado superase el riesgo potencial para el feto.

Uso durante la lactancia: El topiramato se elimina en la leche de ratas La excreción del topiramato en la leche humana no se evaluó en estudios controlados. La observación en un número limitado de pacientes sugiere una excreción extensa del topiramato en la leche.

Debido a que muchas drogas se excretan en la leche humana, se debe decidir entre evitar la lactancia o suspender el tratamiento con la droga, tomando en consideración la Importancia del medicamento para la madre.

Durante la experiencia post - comercialización, se relataron casos de hipospadia en bebés del sexo masculino expuestos al topiramato en el útero, con o sin otros anticonvulsivantes; sin embargo no se estableció una relación causal con el topiramato.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Cualquier fármaco puede causar reacciones desagradables informe a su médico la aparición de las reacciones desagradables, tales como los enumerados a continuación, o cualesquiera otros signos o síntomas desagradables. Los efectos secundarios más frecuentes son: problemas de coordinación, alteración del pensamiento. Incluyendo la dificultad para concentrarse, lentitud de pensamiento y confusión, mareos, cansancio; hormigueo, somnolencia.

También puede ocurrir, aunque con menos frecuencia: el olvido, agitación, disminución del apetito, trastornos del habla, depresión, trastornos visuales, cambios de humor, náuseas, alteraciones del gusto, pérdida de peso y la formación de cálculos renales, cuyas señales están presentes en la sangre en la orina o dolor en la espalda baja o dolor en el área genital.

Consumo concomitante con otras sustancias: Dígale a su médico sobre los medicamentos que esté tomando. Incluyendo los que compró sin receta médica y cualquier otro medicamento o suplementos dietéticos, que este utilizando. Es muy importante que su médico sepa si está tomando anticonceptivos orales, digoxina, metformina u otros medicamentos antiepilépticos como la fenitoína y la carbamazepina. También deberla informarle si usted bebe alcohol o toma medicamentos que disminuyen la actividad de sistema nervioso (depresores del SNC), por ejemplo los antihistamínicos, fármacos contra el insomnio, los antidepresivos, sedantes, narcóticos, barbitúricos o analgésicos.

Signos y síntomas: Hay Informes sobre sobredosis de topiramato. los signos y síntomas Incluyen convulsión, somnolencia, disturbios del habla, visión borrosa, diplopia, actividad mental perjudicada, letargia, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, vértigo y depresión. Las consecuencias clínicas no fueron graves en la mayoría de los casos, pero se relataron casos de óbitos después de una sobredosis con diversas drogas, que Incluyeron el topiramato. La sobredosis con topiramato puede resultar en acidosis metabólica grave (ver ítem "precauciones y advertencias"). Un paciente que Ingirió una dosis calculada en 96 -110 g de topiramato fue hospitalizado en coma con duración de 20 24 horas seguido de recuperación total después 3 a 4 días.

Tratamiento: Se Indican medidas generales de soporte y se debe realizar un Intento por extraer el fármaco no digerido del tracto gastrointestinal utilizando lavado gástrico o carbón activado. La hemodiálisis es un método eficaz para retirar el topiramato del organismo. El paciente debe estar bien hidratado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

Efectos del topiramato sobre otras drogas antlepiléptlcas: La asociación de topiramato con otras drogas antlepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no afecta sus concentraciones plasmáticas en el estado de equilibrio, excepto, ocasionalmente, en algunos pacientes, en los que la adición de topiramato a la fenitoína podrá provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de fenitoína.

Efectos de otras drogas antlepiléptlcas sobie el topiramato: La fenitoína y la carbamazepina diminuyen las concentraciones plasmáticas del topiramato, la adición o discontinuación de la fenitoína o de la carbamazeplna al tratamiento con topiramato podrá requerir un ajuste de dosis de este último. El tratamiento de la dosis se deberá realizar de acuerdo con el efecto clínico.

Tanto la adición como la retirada del ácido valproico no producen cambios clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de topiramato y, por lo tanto, no exigen un ajuste de la dosis del topiramato. Los resultados de estas interacciones están resumidos en la tabla siguiente:
DAE
co administrada Concentración de
la DAE Concentración
de topiramato
Fenitoína <--> ↓
Carbamazepina <--> ↓
Ácido valproico <--> <-->
Lamotrigina <--> <-->
Fenobarbital <--> NE
Primidona <--> NE

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Para el control Ideal, tanto en adultos como en niños, se recomienda Iniciar el tratamiento, con una dosis baja, seguida por un tratamiento hasta alcanzar una dosis eficaz. El topiramato se puede administrar con o sin alimentos.

Tratamiento adyuvante en epilepsia:

Adultos: La dosis mínima eficaz es de 200 mg al día. En general, la dosis total diaria varia de 200 mg a 400 mg, dividida en dos tomas. Algunos pacientes eventualmente podrán necesitar dosis de hasta 1600 mg por día, que es la dosis máxima. Se recomienda que el tratamiento se inicie con una dosis baja, seguida por una graduación de la dosis hasta que se llegue a la dosis adecuada. El tratamiento se debe iniciar con 25 - 50 mg, administrados por la noche, durante una semana. Posteriormente, a intervalos de 1 o 2 semanas, la dosis deberá aumentarse de 25 a 50 mg y dividida en dos tomas La graduación deberá ser guiada por los resultados clínicos. Algunos pacientes podrán obtener eficacia con una dosis única diaria.

No es necesario monítorear las concentraciones plasmáticas de topiramato para optimizar el tratamiento con topiramato. Raramente, el tratamiento concomitante con fenitoina podré exigir el ajuste de dosis de la fenitoína para que se alcancen los resultados clínicos óptimos. La adición o retiro de la fenitoína y de la carbamazepina del tratamiento coadyuvante con topiramato podré exigir el ajuste de la dosis del topiramato. Esas recomendaciones posológicas se aplican a todos los pacientes adultos, inclusive a los ancianos, mientras que no haya una enfermedad renal subyacente. De todas formas, en los pacientes bajo tratamiento con hemodiálisis, se necesita de una dosis suplementaria. Como el topiramato es extraído del plasma por hemodiálisis, una dosis complementaria igual a aproximadamente la mitad de la dosis diaria se deberá administrar en los días de hemodiálisis Esta dosis complementaria se deberá dividir en dos tomas, al inicio y al término de la hemodiálisis La dosis suplementaria podrá ajustarse dependiendo de las características del equipamiento de diálisis que estuviera siendo utilizado.

Niños: La dosis total diaria de topiramato recomendada para niños es de 5 a 9 mg / kg, dividida en dos tomas. La graduación debe ser Iniciada con 25 mg (o menos, basado en el rango de 1 a 3 mg / kg / día) administrados por la noche, durante la primera semana. Posteriormente, la dosis debe aumentarse en 1 a 3 mg / kg / día, a intervalos de 1 o 2 semanas, hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. La graduación debe ser guiada por la respuesta clínica. Dosis diarias de hasta 30 mg / kg / día fueron bien toleradas en los estudios realizados.

Monoterapia en epilepsia: Cuando drogas antiepilépticas concomitantes son retiradas a fin de mantener el tratamiento con topiramato en monoterapia, se debe considerar los efectos que esto puede tener sobre el control de las crisis Excepto por razones de seguridad que exijan un retiro abrupto de las otras drogas antiepilépticas, se recomienda la suspensión gradual con reducción de aproximadamente un tercio de la dosis cada 2 semanas Cuando se retiran fármacos inductores enzimáticos, los niveles plasmáticos de topiramato aumentarán. Se puede necesitar una disminución de la dosis de topiramato, si se indicase clínicamente.

Adultos: La graduación de la dosis se debe iniciar con 25 mg, administrados por la noche, por una semana. Entonces, la dosis se debe aumentar en 25 o 50 mg al día, a Intervalos de 1 o 2 semanas, dividida en dos tomas. Si el paciente fuera Incapaz de tolerar el esquema de graduación, se pueden usar aumentos menores o Intervalos más largos entre los aumentos de la dosis La dosis y la velocidad de graduación se deben orientar por los resultados clínicos. En adultos, la dosis objetivo inicial recomendada para el topiramato en monoterapia es de 100 mg / día y la dosis diaria máxima recomendada es 500 mg. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia toleraran dosis de 1000 mg / día de topiramato en monoterapia. Estas recomendaciones se aplican a todos los adultos, Inclusive los ancianos sin enfermedad renal subyacente.

Niños: La dosis inicial varia de 0,5 a 1 mg / kg, por la noche, durante una semana. A continuación la dosis debe ser aumentada en 0,5 a 1mg / kg / día a Intervalos de 1 a 2 semanas, dividida en dos tomas Si el niño fuera incapaz de tolerar el esquema de graduación, se pueden usar aumentos menores o Intervalos mayores entre los aumentos de la dosis. La dosis y la velocidad de la graduación deben ser orientadas por los resultados clínicos. La dosis-target inicial recomendada para el topiramato en monoterapia en niños es 3 a 6 mg / kg / día. Los niños con crisis de Inicio pardal de diagnóstico reciente recibieron dosis de hasta 500 mg/día.

Jaqueca: El tratamiento se debe iniciar con 25 mg por la noche durante 1 semana. La dosis se debe entonces aumentar en 25 mg / día, una vez por semana. Si el paciente fuera incapaz de tolerar el esquema de graduación, se pueden usar intervalos mayores entre los ajustes de dosis La dosis total diaria de topiramato recomendada en la profilaxia de la jaqueca es 100 mg / día, divididos en dos tomas Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis diaria total de 50 mg. Hay pacientes que recibieron hasta una dosis diaria total de 200 mg / día. La dosis y la velocidad de graduación deben ser orientadas por los resultados clínicos.

PRESENTACIONES:

Comprimido recubierto de 25 mg, 50 mg y 100 mg. Envase conteniendo 60 comprimidos.

REGISTRO SANITARIO:

EPSÍA 25 mg II-43891/2011

EPSÍA 50 mg II-49291/2013

EPSÍA 100 mg II-44070/2011