Forma Farmacéutica: Comprimidos recubiertos
Laboratorio: Janssen
Distribuido por: Schmidts Pharma
Janssen
Forma farmacéutica y formulaciónCada comprimido recubierto contiene:
Telaprevir 375.0 mg
Excipientes:
Núcleo:
Acetato de hipromelosa succinato 375.0 mg
Fosfato hidrógeno de calcio, anhidro 75.76 mg
Celulosa microcristalina 75.76 mg
Sílice coloidal anhidro 7.58 mg
Lauril sulfato de sodio 7.58 mg
Croscaramelosa de sodio 30.30 mg
Fumarato de estearilo sódico 29.29 mg
Recubrimiento:
Alcohol de polivinilo 11.72 mg
Macrogol 5.92 mg
Talco 4.33 mg
Dióxido de titanio (E171) 7.00 mg
Óxido de hierro amarillo (E172) 0.32 mg
Descripción
Antiviral de acción directa.
Indicaciones terapéuticasINCIVO, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis):
- que no han recibido ningún tratamiento previo (naïve);
- que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina, incluidos pacientes recaedores, respondedores parciales o con respuesta nula (ver secciones ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES y Propiedades farmacodinámicas).
Farmacocinética y farmacodinamia
Grupo farmacoterapéutico: Antiviral de acción directa , código ATC: J05AE11.
Mecanismo de acción: Telaprevir es un inhibidorde la proteasa de serina NS3•4A del VHC, una enzima esencial para la replicación del virus.
Estudios in vitro:
Actividad de telaprevir contra el VHC: En un estudio en un modelo de replicón del subtipo 1b del VHC, la CI50 de telaprevir frente al VHC de tipo salvaje (wild type) fue de 0,354 µM, similar a un estudio de virus infectivos del subtipo 1a en el que la CI50 fue de 0,28 µM.
Resistencia: Se evaluaron las variantes del VHC asociadas a fracaso viral durante el tratamiento o la recaída mediante un estudio de mutagénesis dirigido a un sitio específico en el estudio de replicones. Las variantes V36A/M, T54A/S, R155K/T y A156S mostraron niveles más bajos de resistencia in vitro a telaprevir (entre 3 y 25 veces de aumento de la CI50 de telaprevir) y las variantes A156V/T y V36M+R155K mostraron niveles más altos de resistencia in vitro a telaprevir (> 25 veces deaumento de la CI50 de telaprevir). Las variantes de replicones generadas a partir de secuencias de los pacientes mostraron resultados similares.
La capacidad de replicación in vitro de las variantes virales resistentes a telaprevir fue menor que la del virus de tipo salvaje.
Resistencia cruzada: Se analizó la resistencia cruzada de las variantes virales resistentes a telaprevir frente a inhibidores representativos de la proteasa en el sistema de replicones del VHC. Los replicones con sustituciones únicas en las posiciones 155 ó 156 y las variantes dobles con sustituciones en los residuos 36 y 155 mostraron resistencia cruzada a todos los inhibidores de la proteasa evaluados, con una gran diversidad de sensibilidades. Todas las variantes virales resistentes a telaprevir estudiadas siguieron siendo totalmente sensibles a interferón-alfa, ribavirina e inhibidores representativos de la polimerasa del VHC, nucleósidos y no nucleósidos, en el sistema de replicones. No existen datos clínicos sobre el retratamiento en pacientes sin respuesta al tratamiento con un inhibidor de la proteasa NS3-4A del VHC, como telaprevir, ni tampoco sobre ciclos repetidos de tratamiento con telaprevir.
Datos virológicos procedentes de estudios clínicos: En estudios clínicosde fase 2 y 3 de telaprevir, las variantes predominantes con resistencia al telaprevir en pacientes no tratados anteriormente yen pacientes con fracaso a un tratamiento previo, fueron raras en el período basal (antes del tratamiento) (V36M, T54A y R155K < 1% y T54S 2,7%). La resistencia basal predominante a telaprevir no resta eficacia al tratamiento con telaprevir, peginterferón alfa y ribavirina. El impacto de las variantes predominantesresistentes a telaprevir en el período basal es probablemente mayor en pacientes con una respuesta pobre a interferón, como sonlos pacientes con respuesta nula a un tratamiento previo. Un total de 215 de los 1.169 pacientes tratados con un régimen deT12/PR en un estudio clínico de fase 3 presentaron fracaso viral durante el tratamiento (n = 125) o recaída (n = 90). De acuerdo con los análisis de secuenciación poblacional del VHC en esos 215 pacientes, se detectaron variantes del VHC resistentes a telaprevir en 105 (84%) fracasos virales y en 55 (61%) pacientes con recaída, y la variante salvaje del virus se detectó en 15 (12%) pacientes con fracaso viral y en 24 (27%) pacientes con recaída. En 16 (7%) pacientes no se disponía de los datos de secuenciación del VHC. Los análisis de secuencias de variantes virales resistentes a telaprevir identificaron mutaciones en 4 posiciones en la región de la proteasa NS3-4A, lo que es compatible con el mecanismo de acción del telaprevir (V36A/M, T54A/S, R155K/T y A156S/T/V). En el ensayo clínico de fase 3 C211, no hubo diferencia en el tipo de variantes virales emergentes entre los pacientesque recibieron telaprevir a dosis de 1.125 mg dos veces al día (b.i.d.) y los pacientes que recibieron telaprevir 750 mg cada 8 horas (c8h). Una proporción similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento tenían variantes resistentes a telaprevir en el momento del fracaso. El fracaso viral durante el tratamiento con telaprevir se asoció de forma predominante a variantes virales con un mayor nivel de resistencia, y la recaída se asoció sobre todo a variantes virales con un nivel más bajo de resistencia o con la variante salvaje del virus. En los pacientes conel genotipo 1a del VHC predominaron las variantes V36M y R155K en solitario y en combinación, mientras que en los pacientes conel genotipo 1b del VHC predominaron las variantes V36A, T54A/S y A156S/T/V. Esta diferencia probablemente se deba a la mayor barrera genética para las mutaciones V36M y R155K en el genotipo 1b que en el genotipo 1a. En los pacientes tratados con telaprevir, el fracaso viral durante el tratamiento fue más frecuente conel genotipo 1a que con el genotipo 1b, y más frecuente en pacientes con respuesta nula a un tratamiento previo que en otros grupos de pacientes (pacientes previamente no tratados, pacientes con recaída tras un tratamiento previo, pacientes con respuesta parcial previa; ver sección Propiedades farmacodinámicas, Experiencia clínica, Eficacia en Adultos Tratados anteriormente). El análisis del seguimiento de los pacientes tratados con INCIVO que no alcanzaron una RVS demostró que la población de la variante salvaje del virus aumentaba y que la población de variantes virales resistentes a telaprevir se hacía indetectable con el tiempo después de finalizar el tratamiento con telaprevir. Según los datos combinados de 255 pacientes con o sin un tratamiento anterior en los estudios de fase 3, 108, 111 y C216, en los que aparecieron variantes virales resistentes a telaprevir durante el tratamiento, 152 (60%) pacientes dejaron de presentar variantes virales resistentes detectadas mediante secuenciación poblacional(mediana de 10 meses de seguimiento). De las 393 variantes virales resistentes detectadas en los 255 pacientes, el 68% de la variante NS3-36, el 84% de la variante NS3-54, el 59% de la variante NS3-155, el 86% de la variante NS3-156 y el 52% de la variante NS3-36M+NS3-155K dejaron de detectarse. En un estudio de seguimiento de 98 pacientes previamente no tratados y pacientes con fracaso al tratamiento previo, que fueron tratados con un régimen de INCIVO en un estudio de fase 2 o de fase 3 y no consiguieron una RVS, dejaron de detectarse variantes virales resistentes a telaprevir en el 85% (83/98) de los pacientes (mediana de 27,5 meses de seguimiento). El análisis de secuenciación clonal deun subgrupo de pacientes con VHC de tipo salvaje detectado mediante secuenciación poblacional (n=20), en el que se comparó la frecuencia de variantes virales resistentes antes de comenzar el tratamiento con telaprevir y durante el seguimiento, demostró que la población de variantes del VHC en todos los pacientes volvía a los niveles anteriores al tratamiento. La mediana de tiempo para que las variantes resistentes a telaprevir llegaran a ser indetectables por secuenciación poblacional fue mayor para las variantes NS3-36 (6 meses), NS3-155 (9 meses) y NS3-36M+NS3-155K (12 meses) observadas predominantemente en pacientes con genotipo1a, que para las variantes NS3-54 (2 meses) y NS3-156 (3 meses)predominantemente observadas en pacientes con genotipo 1b. Experiencia clínica: La eficacia y la seguridad de INCIVO en pacientes con hepatitis C crónica (genotipo 1) fueron evaluadas en cuatro estudios de fase 3: de ellos 3 se realizaron en pacientesno tratados anteriormente y el tercero se realizó en pacientes tratados anteriormente (con recaída, con respuesta parcial y conrespuesta nula). Los pacientes de estos estudios, presentaban enfermedad hepática compensada, ARN-VHC detectable e histopatología hepática compatible con hepatitis C crónica. A no ser que se indicara otra cosa, se administró INCIVO en dosis de 750 mg cada8 horas (c8h), la dosis de peginterferón alfa-2a fue de 180 µg/semana y la dosis de ribavirina fue de 1.000 mg/día (pacientes con peso < 75 kg) o de 1.200 mg/día (pacientes con peso ≥ 75 kg). Los valores de ARN-VHC en plasma se midieron utilizando el test COBAS® TaqMan® (versión 2.0) para el VHC, que se usa con el sistema High Pure System. El análisis tenía un límite inferior de cuantificación de 25 UI/ml. En la descripción de los resultados de los estudios de fase 3, estudo 108, 111, y C216, la RVS, considerada como curación viral, fue definida considerando los datos de ARN-VHC en la visita de la semana 72 del estudio, usando la última medición realizada durante el intervalo de esa visita. En el caso de ausencia de datos dentro del intervalo de la semana 72, se utilizó el último dato de ARN-VHC disponible a partir de la semana 12 de seguimiento. Se usó el límite de cuantificación de 25 UI/ml para determinar la RVS. En la descripción del objetivo principal del ensayo clínico de fase 3 C211, la tasade RVS12, considerada como curación viral, fue definida tomandolos valores de ARN-VHC por debajo del límite de cuantificación (25 UI/ml) de la última medición realizada en el intervalo de lavisita de 12 semanas después de la fecha prevista como final detratamiento. Eficacia en adultos sin tratamiento previo (naives): Ensayo C211: El ensayo C211 fue un ensayo clínico de fase 3 aleatorizado, abierto, realizado en pacientes naïve y quefueron aleatorizados a uno de los dos grupos de tratamiento: INCIVO 750 mg cada 8 horas [T12(c8h)/PR] o INCIVO 1.125 mg dos veces al día [T12(b.i.d.)/PR] en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina. El objetivo principal fue demostrar la no inferioridad entre la pauta T12(b.i.d.)/PR y T12(c8h)/PR. Todos los pacientes recibieron 12 semanas de tratamiento con INCIVO en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina. En la semana 12, la dosis de INCIVO finalizó y los pacientes continuaron con eltratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina. La duracióntotal del tratamiento dependió de la respuesta viral intra-tratamiento de cada paciente. Si un paciente alcanzaba carga viral (ARN-VHC) indetectable (diana no detectada) en la semana 4, la duración total del tratamiento era de 24 semanas. De lo contrario,la duración total del tratamiento era de 48 semanas. Los 740 pacientes incluidos tenían una mediana de edad de 51 años (rango: 18 a 70); el 60% de los pacientes eran varones; el 21% teníaun índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2; el 5% eran de raza negra; el 2% eran asiáticos; el 85% tenían valores basales de ARN-VHC≥ 800.000 UI/ml; 15% tenían fibrosis en puentes; el 14% tenían cirrosis; el 57% tenían genotipo 1a del VHC; y el 43% tenían genotipo 1b de VHC. La tasa de RVS para el grupo T12(b.i.d.)/PR fue del 74% (274/369) frente al 73% (270/371) en el grupo T12(c8h)/PR con un intervalo de confianza del 95% de la diferencia: -4,9% - 12,0%. El límite inferior del IC del 95% (-4,9%) fue mayorque el margen predefinido de no inferioridad de -11% y por lo tanto, se demostró la no inferioridad de T12(b.i.d.)/PR frente a T12(c8h)/PR. La Tabla 1 muestra las tasas de respuesta para el grupo T12(b.i.d.)/PR y para el grupo T12(c8h)/PR. Tabla 1: Tasas de Respuesta: Estudio C211 Resultado de Tratamiento T12(b.i.d.)/PR N = 369 % (n/N) T12(q8h)/PR N = 371 % (n/N) RVS 74% (274/369) 73% (270/371) ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en la semana 4a 69% (256/369) 67% (250/371) ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en la semana 4 y 12 66% (244/369) 63% (234/371) RVS en pacientes con ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12 89% (218/244) 89% (209/234) RVS en pacientes que no tuvieron ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en la semana 4 y 12 45% (56/125) 45% (61/137) Pacientes sin RVS 26% (95/369) 27% (101/371) Fracaso virológicob 10% (38/369) 10% (36/371) Recaídac 8% (23/300) 6% (19/293) Otrosd 9% (34/369) 12% (46/371) T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1125 mg dos veces al día durante 12 semanas con peginterferon alfa-2a y ribavirina durante 24o 48 semanas; T12(q8h)/PR: INCIVO 750 mg cada 8 horas por 12 semanas con peginterferon alfa-2a y ribavirina por 24 o 48 semanas a Pacientes con una duración total de tratamiento planificada de 24 semanas. b Fracaso virológico incluye a pacientes que durante el tratamiento cumplen con las reglas de parada definidas en el protocolo y/o tuvieron un rebrote viral. c Recaída se define como alcanzar menos de 25 IU/ml al final de tratamiento planificado pero que enel último análisis llevado a cabo dentro del intervalo de visita de seguimiento de la RVS alcanza un valor de ARN-VHC ≥ 25 UI/ml. d Otros incluye a los pacientes con ARN-VHC detectable al final del tratamiento planificado, pero que no tuvieron rebrote viral, y pacientes en los que falta la evaluación dela RVS durante la fase de seguimiento planificada. La tabla 2 muestra las tasas de RVS en función del genotipo IL28B y el estadio basal de fibrosis. Tabla 2: Tasas de RVS para subgrupos de paciente: Estudio C211 Subgrupo T12(b.i.d.)/PR N = 369 % (n/N) T12(q8h)/PR N = 371 % (n/N) Genotipo IL28B CC 92% (97/105) 87% (92/106) CT 67% (139/206) 68% (141/208) TT 66% (38/58) 65% (37/57) Fibrosis hepática basal Ausencia de fibrosis o fibrosis mínima 80% (138/172) 79% (140/177) Fibrosis portal 79% (75/95) 80% (68/85) Fibrosis en puente 67% (32/48) 64% (38/59) Cirrosis 54% (29/54) 49% (24/49) T12(b.i.d.)/PR: INCIVO 1125 mg dos veces al día durante 12 semanas con peginterferon alfa-2a y ribavirina durante 24 o 48 semanas; T12(q8h)/PR:INCIVO 750 mg cada 8 horas durante 12 semanas con peginterferonalfa-2a y ribavirina durante 24 o 48 semanas Estudio 108 (ADVANCE): El estudio 108 fue un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y realizado en pacientes que no habían recibido ningún tratamiento anteriormente (naive). Se administró INCIVO durante las primeras 8 semanas de tratamiento (régimen T8/PR) o las primeras 12 semanas de tratamiento (régimen T12/PR) en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 24 ó 48 semanas. Los pacientes con un ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12 recibieron tratamiento durante un total de 24 semanas conpeginterferón alfa-2a y ribavirina, y los pacientes con un ARN-VHC detectable en las semanas 4 ó 12 (diana no detectada) recibieron 48 semanas de tratamiento total con peginterferón alfa-2a yribavirina. El tratamiento control (placebo/PR) tuvo una duración fija de tratamiento de 48 semanas, administrándose placebo detelaprevir durante las primeras 12 semanas, y peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas. Los 1.088 pacientes reclutados para el estudio tuvieron una mediana de edad de 49 años(intervalo: 18 a 69); el 58% de los pacientes eran varones; el 23% tenían un índice de masa corporal ≥ 30 kg/m2, el 9% eran de raza negra; el 11% eran de raza hispana o latinos; el 77% presentaban valores basales del ARN-VHC ≥ 800.000 UI/ml; el 15% fibrosis en puente; el 6% cirrosis; el 59% el genotipo 1a del VHC; y el 40% el genotipo 1b del VHC. La tasa de RVS en el grupo T8/PR fue del 72% (261/364) (P < 0,0001 frente al grupo de placebo/PR48). La Tabla 3 muestra las tasas de respuesta con el régimen recomendado de T12/PR y con placebo/PR48. Tabla 3: Tasas de respuesta: Estudio 108 Resultado del tratamiento T12/PR N = 363 n/N (%) Placebo/PR48 N = 361 n/N (%) RVSa 79% 285/363) (74%-83%)* 46% (166/361) (41%-51%)* ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en la semana 4 68% (246/363) 9% (34/361) ARN-VHC indetectable (diana no detectada)en las semanas 4 y 12 (eRVR) 58% (212/363) 8% (29/361) RVS en los pacientes con eRVR 92% (195/212) 93% (27/29) Sin eRVR 42% (151/363) 92% (332/361) RVS en los pacientes sin eRVR 60% (90/151) 42% (139/332) ARN-VHC indetectable al final de tratamiento 82% (299/363) 62% (225/361) Resultados de los sujetos sin RVS 21% (78/363) 54% (195/361 Fracaso virológico en tratamientob 7% (27/363) 29% (105/361) Recaídac 4% (13/299) 26% (58/225) Otrod 10% (38/363) 9% (32/361) T12/PR: INCIVO durante 12 semanas combinado con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 24 ó 48 semanas; Placebo/PR: placebo durante 12 semanas combinado con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas a P < 0,0001; T12/PR encomparación con placebo/PR48. La diferencia en las tasas de RVS(intervalo de confianza del 95%) entre los grupos de T12/PR y placebo/PR fue de 33 (26-39). * intervalo de confianza del 95% b El fracaso virológico en tratamiento incluye a los sujetos que cumplieron una regla de detección del estudio virológico defi nida en el protocolo o que presentaron ARN VHC detectable en el momento de administración de la última dosis delmedicamento del estudio y que presentaron rebrote viral. c Las tasas de recaída se definió como inferior a 25 IU/ ml a la finalización prevista de tratamiento seguido de ARN del VHC en ≥ 25 IU/ ml en la última observación dentro de la ventana de visita de seguimiento SVR. d Otros incluye los sujetos con ARN VHC detectable en el momento de recibir el último medicamento del estudio, pero que no presentaron rebrote viral,y los sujetos sin una evaluación de RVS. Las tasas de RVS fueron más altas (diferencia absoluta de al menos un 28%)en el grupo de T12/PR que en el grupo de placebo/PR48 en distintos subgrupos según sexo, edad, raza, etnia, índice de masa corporal, subtipo del genotipo del VHC, valor basal de ARN-VHC (<800 -10="" .000="" 108="" 10="" 111="" 12.="" 12="" 12que="" 14="" 19="" 1a="" 1b="" 20="" 24="" 29="" 30="" 32="" 35="" 38="" 39="" 3="" 43="" 44="" 45="" 46="" 48="" 49="" 4="" 51="" 540="" 60="" 62="" 63="" 65="" 70="" 71="" 73="" 75="" 77="" 78="" 800.000="" 82="" 84="" a="" abierto="" al="" aleatorizado="" aleatorizados="" alfa-2a="" an="" anteriormente.="" arn-vhc="" ausencia="" basal="" basales="" cirrosis="" combinaci="" comparaci="" comparar="" con="" conarn-vhc="" corporal="" criterio="" de="" del="" detectada="" diana="" dise="" distintos="" durante48="" durante="" edad="" el="" en="" entre="" eran="" estad="" estudio="" evaluaci="" fase="" fibrosis="" frente="" fue="" fueron="" genotipo="" gimen="" hep="" hispana="" hispanos="" imc="" incivo="" indetectable="" inferioridad="" kg="" la="" las="" latinos="" los="" m2="" m="" margen="" masa="" mediana="" ml="" muestran="" n="" ndice="" negra="" negros="" nima="" no="" o="" os="" pacientes.="" pacientes="" para="" peginterfer="" placebo="" portal="" principal="" puente="" r="" raza="" realizado="" recibir="" ribavirina.="" ribavirina="" rvs="" se="" seleccionados="" semana="" semanas="" subgrupo="" subgrupos="" t12="" tabla="" tasas="" ten="" tica.="" tica="" total="" tratados="" tratamiento="" ui="" un="" una="" valoraci="" valores="" varones="" vhc="" y=""> 800.000 IU/ml; el 16% fibrosis en puente; el 11% cirrosis; el 72% el genotipo 1a del VHC; y el 27% el genotipo 1b del VHC.
Un total de 352 pacientes (65%) tenían ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12. En la Tabla 5 se muestran las tasas de respuesta. En los pacientes con un ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12, no se apreció ningún beneficio adicional cuando el tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina se prolongó a 48 semanas (diferencia en las tasas de RVS del 2%; intervalo de confianza del95%: -4%, 8%).
Tabla 5: Tasas de respuesta: Estudio 111
Pacientes con ARN-VHC
indetectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12 T12/PR Todos los
pacientesa N=540
Resultado del tratamiento T12/PR24
N = 162 T12/PR48
N = 160
RVS 92% (149/162) (87%-96%)* 90% (144/160) (84%-94%)8* 74% (398/540) (70%-77%)*
ARN-VHC indetectable al final del tratamiento 98% (159/162) 93% (149/160) 79% (424/540)
Resultados de los sujetos sin RVS 8% (13/162) 10% (16/160) 26% (142/540)
Fracaso virológico en tratamientob 2% (3/162) 3% (5/160) 8% (44/540)
Recaídac 6% (10/159) 1% (2/149) 4% (19/424)
Otrod 0% (0/162) 6% (9/160) 15% (79/540)
T12/PR24: INCIVO durante 12 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 24 semanas; T12/PR48: INCIVO durante 12 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas
a Todos los pacientes incluye los 322 pacientes con ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12 y los otros 218 pacientestratados en el estudio (118 con ARN-VHC detectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12, y 100 que se retiraron del estudio antes de la semana 20, cuando se realizó la aleatorización).
* Intervalo de confianza del 95%
b El fracasovirológico en tratamiento incluye a los sujetos que cumplieron una regla de detección del estudio virológico defi nida en el protocolo o que presentaron ARN VHC detectable en el momento de administración de la última dosis del medicamento del estudio y que presentaron rebrote viral.
c Las tasas de recaída se definió como inferior a 25 IU/ ml a la finalización prevista de tratamiento seguido de ARN del VHC en ≥ 25 IU/ ml en la última observación dentro de la ventana de visita de seguimiento SVR.
d Otros incluye los sujetos con ARN VHC detectable en el momento de recibir el último medicamento del estudio, pero que no presentaron rebrote viral, y los sujetos sin una evaluación de RVS.
La tasa de RVS en los pacientes de raza negra fue de 62% (45/73). En la Tabla 6 se muestran las tasas de RVS según el estadío de fibrosis hepática basal.
Tabla 6: Tasas de RVS según el estadío de fibrosis hepática basal: Estudio 111
Subgrupo Pacientes con ARN-VHC
indetectable (diana no detectada)
en las semanas 4 y 12 T12/PR
Todos los pacientesa
T12/PR24 T12/PR48
Ausencia de fibrosis, fibrosis mínima o fibrosis portal 96% (119/124) 91% (115/127) 77% (302/391)
Fibrosis en puente 95% (19/20) 86% (18/21) 74% (65/88)
Cirrosis 61% (11/18) 92% (11/12) 51% (31/61)
T12/PR24: INCIVO durante 12 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 24 semanas; T12/PR48: INCIVO durante 12 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas
a Todos los pacientes incluye los 322 pacientes con ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12 y los otros 218 pacientes tratados en el estudio (118 conARN-VHC detectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12, y 100 que se retiraron del estudio antes de la semana 20, cuandose realizó la aleatorización).
Estudio 110: El Estudio 110 fue un estudio de Fase 2, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado en sujetos con coinfección crónica conVIH/HCV genotipo 1 que nunca habían sido tratados para hepatitis C. Los sujetos o bien no estaban en terapia antirretroviral (conteo CD4 ≥ 500 células/mm³), o tenían VIH estable controlado (VIH ARN < 50 copias/ml, conteo CD4 ≥ 300 cells/mm³) que estaban siendo tratados con efavirenz o atazanavir/ritonavir en combinación con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina o lamivudina. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a 12 semanas de INCIVO (750 mg cada 8 horas si se tomaba en combinación con atazanavir/ritonavir, tenofovir disoproxil fumarato, y emtricitabina o lamivudina O 1125 mg cada 8 horas si se tomaba en combinación con efavirenz, tenofovir disoproxil fumarato, y emtricitabina) o placebo. Todos los sujetos recibieron peginterferon alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas. Cincuenta y cinco de los 60 sujetos recibieron ribavirina a una dosis fija de 800 mg/día y los restantes 5 sujetos recibieron una dosis de ribavirina basada enel peso. La Tabla 7 muestra las tasas de respuesta para los grupos T12/PR48 y Pbo/PR48. Tabla 7: Tasas de Respuesta: Estudio 110 Resultado del Tratamiento T12/PR48 % (n/N) Pbo/PR % (n/N) Tasa general SVR12a 74% (28/38) 45% (10/22) Sujetos en un régimen basado en efavirenz 69% (11/16) 50% (4/8) Sujetos en un régimen basado en atazanavir/ritonavir 80% (12/15) 50% (4/8) Sujetos que no recibieron terapia antirretroviral 71% (5/7) 33% (2/6) Eficacia en adultos tratados previamente: Estudio C216 (REALIZE): El estudio C216 fue un estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes que no lograron una RVS tras un tratamiento previo con peginterferón alfa-2a y ribavirina o con peginterferón alfa-2b y ribavirina. En el estudio participaron pacientes con recaída tras un tratamiento previo (pacientes con ARN-VHC indetectable al final del tratamiento con un régimen basadoen interferón pegilado, pero con ARN-VHC detectable 24 semanas después de finalizar el tratamiento) y pacientes no respondedores a un tratamiento previo (pacientes con niveles detectables de ARN-VHC durante o al final de un ciclo previo de por lo menos 12semanas de tratamiento). La población de pacientes no respondedores se puede dividir en dos subgrupos: pacientes con respuesta parcial al tratamiento previo (reducción igual o superior a 2 log10 del ARN-VHC en la semana 12, pero sin alcanzar valores indetectables del ARN-VHC al final del tratamiento con peginterferón y ribavirina) y pacientes con respuesta nula previa (reducción inferior a 2 log10 del ARN-VHC en la semana 12 de tratamiento previo con peginterferón y ribavirina). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:2:1 a uno de tres grupos de tratamiento: inicio simultáneo (T12/PR48): INCIVO desde el día 1 y hasta la semana 12; inicio diferido (T12(ID)/PR48): INCIVO desde la semana 5 y hasta la semana 16; Placebo/PR48: placebo hastala semana 16. Todos los regímenes terapéuticos incluyeron tratamiento durante 48 semanas con peginterferón alfa-2a y ribavirina. Los 662 pacientes seleccionados tenían una mediana de edad de 51 años (intervalo: 21 a 70); el 70% de los pacientes eran varones; el 26% tenían un índice de masa corporal ≥ 30 kg/m²; el5% eran de raza negra; el 11% eran de raza hispana o latinos; el 89% tenían valores de ARN-VHC basal > 800,000 UI/ml; el 22%tenían fibrosis en puente, el 26% tenían cirrosis; el 54% tenían el genotipo 1a del VHC; y el 46% tenían el genotipo 1b del VHC.
Las tasas de RVS en el grupo de T12(ID)/PR fueron del 88% (124/141) en los pacientes con recaída previa, el 56% (27/48) enlos pacientes con respuesta parcial previa y el 33% (25/75) en los pacientes con respuesta nula a un tratamiento previo. En la tabla 8 se muestran las tasas de respuesta en los grupos de inicio simultáneo recomendado (T12/PR48) y placebo/PR48.
Tabla 8: Tasas de respuesta: Estudio C216
Resultado del tratamiento T12/PR48
% (n/N) Placebo/PR48
% (n/N)
RVS
Pacientes con recaída al tratamiento previoa 84% (122/145) (77%-90%)b 22% (15/68) (13%-34%)b
Pacientes con respuesta parcial al tratamiento previoa 61% (30/49) (46%-75%)b 15% (4/27) (4%-34%)b
Pacientes con respuesta nula al tratamiento previoa 31% (22/72) (20%-43%)b 5% (2/37) (1%-18%)b
RNA de HCV indetectable (diana no detectada) en semanas 4 y 12
Recaídas previas 66% (95/145) 3% (2/68)
ARN-VHC indetectable al final del tratamiento
Pacientes con recaída al tratamiento previo 87% (126/145) 63% (43/68)
Pacientes con respuesta parcial al tratamiento previo 73% (36/49) 15% (4/27)
Pacientes con respuesta nula al tratamiento previo 39% (28/72) 11% (4/37)
Resultados del tratamiento de los sujetos sin RVS
Sujetos que recidivan en tratamiento anterior N=145 N=68
Fracaso virológico en tratamientob 1% (2/145) 26% (18/68)
Pacientes con recaída al tratamiento previo 3% (4/126) 63% (27/43)
Otrod 12% (17/145) 12% (8/68)
Sujetos con respuesta parcial anterior N=49 N=27
Fracaso virológico en tratamientob 16% (8/49) 70% (19/27)
Pacientes con recaída 17% (6/36) 0% (0/4)
Otrod 10% (5/49) 15% (4/27)
Sujetos que no respondieron al tratamiento anterior N=72 N=37
Fracaso virológico en tratamientob 57% (41/72) 84% (31/37)
Pacientes con respuesta nula al tratamiento previo 21% (6/28) 50% (2/4)
Otrod 4% (3/72) 5% (2/37)
T12/PR48: INCIVO durante 12 semanas seguido de placebo durante 4 semanas, en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas;
Placebo/PR48: placebo durante 16semanas en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas
a P < 0,001; T12/PR frente aplacebo/PR48. La diferencia en las tasas de RVS (intervalo de confianza del 95%) entre los grupos de T12/PR y placebo/PR fuerondel 63 (51-74) en los pacientes con recaída previa, 46 (27-66) en los pacientes con respuesta parcial previa y 26 (13-39) en los pacientes con respuesta nula a un tratamiento previo. *. Intervalo de confianza del 95%. b El fracaso virológico en tratamiento incluye a los sujetos que cumplieron una regla de detección del estudio virológico defi nida en el protocolo o que presentaron ARN VHC detectable en el momento de administración de la última dosis del medicamento del estudio y que presentaron rebrote viral. c Las tasas de recaída se definió como inferior a 25 IU/ ml a la finalización prevista de tratamiento seguido de ARN del VHC en ≥ 25 IU/ ml en la última observación dentro de la ventana de visita de seguimiento SVR. d Otros incluye los sujetos con ARN VHC detectable en el momento de recibir el último medicamento del estudio, peroque no presentaron rebrote viral, y los sujetos sin una evaluación de RVS En todas las poblaciones del estudio (pacientes con recaída previa, respuesta parcial previa y con respuestanula previa), las tasas de RVS fueron mayores en el grupo T12/PR que en el grupo de placebo/PR48 en todos los subgrupos según sexo, edad, raza, etnia, índice de masa corporal, subtipo del genotipo del VHC, cifras de ARN-VHC basal y estadío de fibrosis hepática. En la Tabla 9 se muestran las tasas de RVS según el estadío de fibrosis hepática. Tabla 9: Tasas de RVS según el estadío de fibrosis hepática basal: Estudio C216 Estadío de fibrosis hepática T12/PR Placebo/PR48 Pacient es con recaída previa Sin Fibrosis o fibrosis mínima o portal 84% (68/81) 32% (12/38) Fibrosis en puente 86% (31/36) 13% (2/15) Cirrosis 82% (23/28) 7% (1/15) Pacientes con respuesta parcial previa Sin Fibrosis o fibrosis mínima o portal 79% (19/24) 18% (3/17) Fibrosis en puente 71% (5/7) 0 (0/5) Cirrosis 33% (6/18) 20% (1/5) Pacientes con respuesta nula a un tratamiento previo Sin Fibrosis o fibrosis mínima o portal 31% (9/29) 6% (1/18) Fibrosis en puente 47% (8/17) 0 (0/9) Cirrosis 19% (5/26) 10% (1/10) T12/PR48: INCIVO durante 12 semanas seguido de placebo durante 4 semanas, en combinación con peginterferón alfa- 2a y ribavirina durante 48 semanas; Placebo/PR48: placebo durante 16 semanas en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 48 semanas En la tabla 10 se muestran las tasas de RVS según la respuesta en la semana 4 (reducción < 1 log10 o ≥ 1 log10 en el ARN-VHC)para los pacientes con respuesta parcial a un tratamiento previo y con respuesta nula a un tratamiento previo en el grupo de T12(ID)/PR. Tabla 10: Tasas de RVS según la respuesta en la semana 4 (reducción < 1 log10 o ≥ 1 log10) en el grupo de T12 (ID)/PR48: Estudio C216 Respuesta a un tratamiento previo T12(ID)/PR % (n/N)a reducción < 1 log10 en el ARN-VHC en la semana 4 reducción ≥ 1 log10 en el ARN-VHC en la semana 4 Pacientes con respuesta parcial al tratamiento previo 56% (10/18) 63% (17/27) Pacientes con respuesta nula al tratamiento previo 15% (6/41) 54% (15/28) a incluye solo datos de pacientes con ARN-VHC disponible en la semana 4. Estudios 106 y 107: El estudio 106 fue un estudio de fase 2 aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes que no habían respondido a un tratamiento previo con peginterferón alfa-2a y ribavirina o con peginterferón alfa-2b y ribavirina. Entre lospacientes con recaída previa en el grupo de tratamiento T12/PR24 y con ARN-VHC indetectable (diana no detectada) a las 4 y 12 semanas de tratamiento, la tasa de RVS fue del 89% (25/28) y la tasa de recaída fue del 7%. El estudio 107 fue un estudio de extensión abierto en los pacientes tratados en el grupo control (placebo, peginterferón alfa-2a y ribavirina) de un estudio de fase 2 de telaprevir y que no habían conseguido una RVS en el estudio de fase 2. Entre los pacientes con recaída previa en el grupo de tratamiento T12/PR24 y con ARN-VHC indetectable (diana no detectada) en la semana 4 y 12 de tratamiento, la tasa de RVS fue del 100% (24/24). Uso de peginterferón alfa 2a o 2b: En elestudio C208 de fase 2a, abierto y aleatorizado realizado en pacientes previamente no tratados se compararon dos tipos de peginterferón alfa (2a y 2b). Todos los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas con INCIVO en combinación con el tratamiento estándar de peginterferón alfa/ribavirina. Se aleatorizóa los pacientes a uno de 4 grupos de tratamiento: - INCIVO 750 mg cada 8 horas con peginterferón alfa-2a 180 µg/semana y ribavirina 1.000 ó 1.200 mg/día - INCIVO 750 mg cada 8 horas con peginterferón alfa-2b 1,5 µg/kg/semana y ribavirina 800 ó 1.200 mg/día - INCIVO 1.125 mg cada 12 horas con peginterferón alfa-2a 180 µg/semana y ribavirina 1.000 ó 1.200 mg/día - INCIVO 1.125 mg cada 12 horas con peginterferón alfa-2b 1,5 µg/kg/semana y ribavirina 800 ó 1.200 mg/día El peginterferón alfa-2a/peginterferón alfa-2b y la ribavirina se utilizaron según elprospecto correspondiente. En la semana 12 finalizaba la administración de INCIVO y los pacientes continuaban sólo con el tratamiento estándar. El 73,8% (59/80) de los pacientes en el grupo agregado de peginterferón alfa-2a cumplieron los criterios (ARN-VHC indetectable en la semana 4 y hasta la semana 20) para la reducción de la duración del tratamiento a 24 semanas con peginterferón/ribavirina, frente al 61,7% (50/81) de los pacientes en el grupo agregado de peginterferón alfa-2b. Tabla 11: Tasas de respuesta agregadas: Estudio C208 Resultado del tratamiento T12P(2a)R48 N = 80 (%) n/N T12P(2b)R48 N = 81 (%) n/N RVSa 83,8 (67/80) 81,5 (66/81) Rebote viral 5 (4/80) 12,3 (10/81) Recaída 8,1 (6/74b) 4,2 (3/71b) T12/P(2a)R48: INCIVO durante 12 semanas en tratamiento con peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 24 o 48 semanas T12/P(2b)R48: INCIVO durante 12 semanas en tratamiento con peginterferón alfa-2b y ribavirina durante 24 o 48 semanas a Intervalo de confianza del 95% para la diferencia era (-10,8, 12,1) b El denominador era el número de sujetos con ARN-VHC indetectable al final del tratamiento Datos de eficacia a largo plazo: Estudio 112 (EXTEND): Un estudio de seguimiento durante 3 años de los pacientes que consiguieron una RVS con un tratamiento basado en INCIVO reveló que > 99% (122/123) de los pacientes mantuvieron su estado de RVS durante todo el período de seguimiento disponible (mediana de la duración de 22 meses).
Estudios clínicos que han examinado el intervalo QT: En dos estudios doble ciego, aleatorizados, controlados con placebo y fármaco activo para evaluar el efecto sobre el intervalo QT, la administración de telaprevir 750 mg cada 8 horas en monoterapia no se asoció a ningún efecto clínicamente significativosobre el intervalo QTcF. En uno de esos estudios, se evaluó el tratamiento con 1.875 mg de telaprevir cada 8 horas y el incremento máximo de la media ajustada para el placebo en QTcF fue de 8,0 ms (IC90%: 5,1-10,9). Las concentraciones plasmáticas con la dosis de 1.875 mg de telaprevir cada 8 horas utilizada en este estudio fueron similares a las obtenidas en estudios anteriores realizados en pacientes infectados por el VHC que recibieron telaprevir 750 mg cada 8 horas en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina.
Población pediátrica: No se han realizado estudios clínicos en pacientes pediátricos.
Propiedades farmacocinéticas: Las propiedades farmacocinéticas de telaprevir se han estudiado en voluntarios adultos sanos y en pacientescon infección crónica por el VHC. Telaprevir se administra por vía oral con alimentos en comprimidos de 375 mg, 1.125 mg dos veces al día (b.i.d.) durante 12 semanas, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Alternativamente, telaprevir se puede administrar por vía oral con alimentos en comprimidos de 375 mg, dosis de 750 mg cada 8 horas (c8h) durante 12 semanas, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La exposición a telaprevir es mayor cuando se administra conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina que cuando se administra solo.
La exposición a telaprevir es comparable cuando se administra en combinación con peginterferón alfa-2a y ribavirina o con peginterferón alfa-2b y ribavirina.
Absorción : Telaprevir se administra por vía oral y se absorbe muy probablemente en el intestino delgado, sin que existan indicios de absorción en el colon. La concentración plasmática máxima tras la administración de una dosis única de telaprevir se alcanza normalmente al cabo de 4 – 5 horas. Los estudios in vitro realizados con células humanas Caco-2han indicado que telaprevir es un sustrato de la glicoproteína P (gp-P).
La exposición a telaprevir fue similar independientemente de si la dosis total diaria de 2.250 mg era administradacomo 750 mg cada 8 horas (c8h) o como 1.125 mg dos veces al día(b.i.d.).
La exposición a telaprevir aumentó un 20% cuando este medicamento se administró después de una comida calórica rica en grasas (56 g de grasas, 928 kcal) en comparación con su administración después de una comida calórica normal (21 g de grasas, 533 kcal). Cuando se comparó con la administración después de una comida calórica normal, la exposición (AUC) disminuyó en un 73% cuando telaprevir se administró con el estómago vacío, en un 26% cuando se administró después de una comida baja en calorías y rica en proteínas (9 g de grasas, 260 kcal) y en un 39% cuando se administró después de una comida pobre en grasas y baja en calorías (3,6 g de grasas, 249 kcal). Por consiguiente, telaprevir debe tomarse con alimentos.
Distribución: Telaprevir seune a las proteínas del plasma aproximadamente entre un 59% y un 76%. Se une principalmente a la glicoproteína alfa-1 ácida y ala albúmina.
Tras la administración oral, se calculó que elvolumen aparente típico de distribución (Vd) era de 252 litros,con una variabilidad interindividual del 72,2%.
Biotransformación: Telaprevir se metaboliza extensamente en el hígado mediante hidrólisis, oxidación y reducción. Se han detectado distintos metabolitos en heces, plasma y orina. Tras la administración de dosis repetidas por vía oral, se observó que los metabolitos principales derivados del telaprevir eran el R- diasteroisómero de telaprevir (30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito que experimenta reducción en un enlace α-cetoamídico de telaprevir (no activo).
Los estudios in vitro realizados con isoformas del citocromo humano recombinante P450 (CYP) indicaron que CYP3A4 era la principal isoforma del CYP responsable del metabolismo mediado por CYP de telaprevir. Estudios in vitro que usan aldo-cetorreductasas recombinantes indicaron que éstas yposiblemente otras reductasas son también responsables de la reducción de telaprevir. Otras enzimas proteolíticas también estáninvolucradas en la hidrólisis de telaprevir. Los estudios con supersomas CYP recombinantes humanos indicaron que telaprevir eraun inhibidor de CYP3A4 y se observó que producía una inhibiciónde ese sistema enzimático dependiente del tiempo y de la concentración en microsomas hepáticos humanos. No se observó inhibición relevante por telaprevir de las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP2E1 in vitro. No se observó in vitro ninguna inducción relevante de las isoenzimas CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, y CYP3A por parte de telaprevir. Con base en los resultados de estudios clínicos de interacción farmacológica, no se puede excluir la inducción de enzimas metabólicas.
Estudios in vitro demostraron que telaprevir no es un inhibidorde UGT1A9 o UGT2B7. Estudios in vitro con UGT1A3 recombinante sugirieron que telaprevir puede inhibir esta enzima. La relevancia clínica de esto es incierta ya que la administración de telaprevir con una dosis única de buprenorfina, un sustrato parcial deUGT1A3, a sujetos adultos saludables, no resultó en aumentos enlas exposiciones a buprenorfina. No se observó in vitro ningunainhibición relevante de alcohol dehidrogenasa por parte de telaprevir.
Transportadores: Estudios in vitro demostraron que telaprevir es un inhibidor de los polipéptidos transportadores deaniones orgánicos (OATP) OATP1B1 y OATP2B1.
No se observó in vitro ninguna inhibición relevante del transportador de cationes orgánicos (OCT) OCT2 o del transportador de aniones orgánicos(OAT) OAT1 por parte de telaprevir.
Eliminación: Tras la administración de una dosis oral única de 750 mg de 14C-telaprevir en sujetos sanos, el 90% de la radioactividad total se recuperó en las heces, la orina y el aire espirado en las 96 horas siguientes a su administración. La mediana de la recuperación de la dosis radiactiva administrada fue de aproximadamente el 82% en las heces, el 9% en el aire exhalado y el 1% en la orina. La contribución de 14C-telaprevir y VRT-127394 intactos a la radiactividad total recuperada en las heces fue del 31,8% y del 18,7%, respectivamente.
Tras la administración oral, el aclaramiento aparente total (Cl/F) se estimó en 32,4 l/h con una variabilidad interindividual del 27,2%. La semivida de eliminación media después de la administración oral de dosis únicas de 750 mg de telaprevir varió normalmente entre 4,0 y 4,7 horas. En estado de equilibrio, la semivida efectiva es de unas 9-11 horas.
Linealidad/no linealidad: La exposición (AUC) a telaprevir aumentó ligeramente más que en proporción a la dosis tras la administración de dosis únicas de 375 mg hasta 1.875 mg con alimentos,posiblemente debido a la saturación de las vías metabólicas o de los transportadores de salida.
El aumento de la dosis de 750 mg cada 8 horas a 1.875 mg cada 8 horas en un estudio de dosis múltiples produjo un incremento menor que el proporcional (es decir, aproximadamente el 40%) en la exposición a telaprevir.
Poblaciones especiales:
Población pediátrica: No se dispone actualmente de datos en la población pediátrica.
Pacientescon insuficiencia renal: Se ha evaluado la farmacocinética de telaprevir tras la administración de una dosis única de 750 mg a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) no infectados por el VHC. Los valores mediosde Cmax y AUC de telaprevir fueron un 10% y un 21% mayores, respectivamente, que en sujetos sanos (ver sección POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION). Pacientes con insuficiencia hepática: Telaprevir se metaboliza principalmente en el hígado. La exposición en estado estacionario a telaprevir fue un 15% inferior en los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación de 5-6) que en sujetos sanos. La exposición en estado estacionario a telaprevir fue un 46% menor en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B, puntuación de 7-9) que en sujetos sanos. No se conoce el efecto en las concentraciones de telaprevir libre (ver secciones POSOLOGIA Y FORMA DE ADMINISTRACION y ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES). Sexo: Se evaluó el efecto del sexo del paciente en la farmacocinética de telaprevir utilizando la farmacocinética poblacional derivada de los datos de los estudios de fase 2 y 3 realizados con INCIVO. No se observó ningún efecto relevante en función del sexo. Raza: El análisis de la farmacocinética poblacional de INCIVO en pacientes con infección por el VHC indicó que la exposición a telaprevir era similar en pacientes de raza negra/afro-americanos y caucasianos. Pacientes de edad avanzada: Los datos farmacocinéticos disponibles sobre el uso de INCIVO en pacientes ≥ 65 años infectados por el VHC son escasos y no se dispone de datos en pacientes mayores de 70 años. Datos preclínicos sobre seguridad: Toxicología y/o farmacología en animales: En ratasy perros, telaprevir produjo una reducción reversible de los parámetros eritrocíticos, acompañada de una respuesta regenerativa. Tanto en ratas como en perros, se observaron elevaciones de AST/ALT en la mayoría de los estudios, de las cuales la elevación de ALT en ratas no se normalizó tras el período de recuperación.Los hallazgos histopatológicos en el hígado fueron similares enlos estudios realizados tanto en ratas como en perros y no todos se resolvieron por completo tras el período de recuperación. En ratas (pero no en perros), telaprevir causó cambios degenerativos en los testículos que fueron reversibles y que no afectaron a la fertilidad. En general, los niveles de exposición en relación con los valores humanos fueron bajos en los estudios de farmacología y toxicología realizados en animales. Alteración de la fertilidad: Telaprevir no tuvo efectos en la fertilidad ni enla fecundidad cuando se evaluó en ratas. Desarrollo embrionario y fetal: Telaprevir atraviesa la placenta tanto en ratas como en ratones, con una exposición fetal:maternal del 19-50%. Telaprevir no mostró ningún potencial teratógeno en ratas ni en ratones. En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario precoz realizado en ratas, se observó un aumento de las concepciones no viables. Las dosis utilizadas en animales no permitieron establecer ningún margen de exposición cuando se compararon con la exposición en humanos. Excreción en leche: Cuando se administró a ratas en período de lactancia, las concentraciones de telaprevir y de su metabolito principal fueron mayores en la leche que en el plasma. Las crías de ratas expuestas a telaprevir en el útero mostraron un peso corporal normal al nacer. Sin embargo, cuando se alimentaron con la leche de ratas tratadas con telaprevir, la ganancia de peso corporal de las crías fue menor de lo normal (probablemente por rechazar su sabor). Tras el destete, la ganancia de peso corporal de las crías se normalizó. Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. TELAPREVIR es un fuerte inhibidor de CYP3A. Está contraindicada la administración concomitante con principios activos que son altamente dependientes del CYP3A para su eliminación y que, en concentraciones plasmáticas altas, se asocian a acontecimientos graves y/o potencialmente mortales (rango terapéutico estrecho). Estos principios activos son alfuzosina, amiodarona, bepridilo, quinidina, flecainida, propafenona, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, derivados ergotamínicos (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, rifampicina, simvastatina, atorvastatina, sildenafilo o tadalafilo (sólo cuando se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar) y midazolam o triazolam por vía oral. Está contraindicada la administración concomitante con cualquier antiarrítmico de Clase Ia o III, salvo lidocaína intravenosa (ver sección Interacciones medicamentosas). Está contraindicada la administración concomitante de INCIVO con principios activos que sean inductores potentes del CYP3A, como rifampicina, Hipérico (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoína y fenobarbital y que, por tanto, puedan reducir la exposición y la eficacia de INCIVO. Consulte la lista de contraindicaciones en el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina, puesto que INCIVO se debe usar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Precauciones generales Se han reportado reacciones cutáneas serias fatales y no fatales, incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson, Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia (Síndrome DRESS) y necrolisis epidérmica tóxica (NET) en pacientes tratados con el tratamiento combinado con INCIVO. Los casos fatales han sido reportados en pacientes con rash progresivo y síntomas sistémicos que continuaron recibiendo el tratamiento combinado con INCIVO luego de que una reacción cutánea seria fue identificada. En caso de reacciones cutáneas serias, incluyendo rash con síntomas sistémicos o un rash progresivo severo, INCIVO, peginterferón alfa y ribavirina deben ser discontinuados inmediatamente. Debe considerarse la discontinuación de otros medicamentos con asociación conocida a reacciones cutáneas serias. Los pacientes deben ser derivados inmediatamente para atención médica urgente. Reacciones cutáneas severas y rash Se han reportado reacciones cutáneas severas, que amenazan potencialmente la vida y fatales, incluyendo necrolisis epidérmica tóxica (NET), durante el tratamiento combinado con INCIVO (ver sección Reacciones adversas). Se han notificado casos mortales en pacientes que presentaron una reacción cutánea progresiva y síntomas sistémicos y que continuaron recibiendo el tratamiento combinado con INCIVO después de haber identificado la reacción cutánea grave. En estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, se observó la aparición de exantema grave (principalmente eczematoso, pruriginoso y que afectaba a más del 50% de la superficie corporal) en el 4,8% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO, en comparación con el 0,4% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. El 5,8% de los pacientes interrumpieron únicamente INCIVO debido a exantema y el 2,6% de los pacientes interrumpieron todo el tratamiento combinado incluido INCIVO por eventos de exantema, en comparación con ninguno de los que recibieron solamente peginterferón y ribavirina. En estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, el 0,4% de los pacientes presentaron una sospecha de Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia (Síndrome DRESS). En la experiencia clínica con INCIVO, menos del 0,1% de los pacientes presentaron Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ). Todas estas reacciones se resolvieron al interrumpir el tratamiento. El síndrome DRESS se presenta como un exantema cutáneo asociado a eosinofilia y uno o más de los signos siguientes: fiebre, linfadenopatía, edema facial y afección de órganos internos (hepática, renal, pulmonar). Puede aparecer en cualquier momento una vez iniciado el tratamiento, aunque en la mayoría de los casos aparece entre seis y diez semanas después del inicio del tratamiento con INCIVO. Los médicos que prescriban INCIVO se deben asegurar que los pacientes estén debidamente informados del riesgo de exantema grave así como sobre la necesidad de consultar con su médico de inmediato si presentan un nuevo exantema o un empeoramiento del exantema ya existente. Se debe vigilar la progresión de cualquier exantema hasta su resolución. El exantema puede tardar varias semanas en desaparecer. Se deben usar con precaución otros medicamentos asociados con reacciones cutáneas graves durante la administración de INCIVO en tratamiento combinado para evitar posibles confusiones en cuanto a qué medicamento podría estar contribuyendo a una reacción cutánea grave. En el caso que aparezca una reacción cutánea grave, se debe valorar la interrupción de aquellos medicamentos en los que sea conocida su asociación con reacciones cutáneas graves. Para más información sobre el exantema leve o moderado, vea sección Reacciones adversas. En la tabla siguiente se resumen las recomendaciones para el seguimiento de las reacciones cutáneas y la interrupción del tratamiento con INCIVO, ribavirina y peginterferón alfa: Extensión y signos de las reacciones cutáneas Recomendaciones para el seguimiento de las reacciones cutáneas y la interrupción de INCIVO, Ribavirina y Peginterferón alfa si aparece un exantema grave Exantema leve: erupción cutánea localizada y/o erupción cutánea con una distribución limitada (incluso en varios sitios aislados del cuerpo) Vigilar la progresión o los síntomas sistémicos hasta la resolución del exantema. Exantema moderado: Exantema difuso con afectación de ≤ 50% de la superficie corporal Vigilar la progresión o los síntomas sistémicos hasta la resolución del exantema. Valorar la consulta con un dermatólogo. Si el exantema moderado progresa, se debe considerar la interrupción permanente de INCIVO. Si el exantema no mejora en los 7 días siguientes a la interrupción de INCIVO, se debe interrumpir la ribavirina. Puede que sea necesario interrumpir ribavirina antes de lo previsto si el exantema empeora a pesar de interrumpir telaprevir. Se puede mantener el peginterferón alfa salvo que su interrupción esté médicamente justificada. En presencia de exantema moderado que progresa a grave (≥ 50% de la superficie corporal), se debe interrumpir definitivamente el tratamiento con INCIVO (ver más abajo). Exantema grave: Exantema que afecta a más del 50% de la superficie corporal o que se asocia a vesículas, ampollas, ulceraciones distintas a las del síndrome de Steven Johnson (SSJ) Interrupción definitiva e inmediata de la administración de INCIVO. Se recomienda consultar con un dermatólogo. Vigilar la progresión o los síntomas sistémicos hasta la resolución del exantema. Se puede seguir administrando peginterferón alfa y ribavirina. Si no se observa una mejoría en los 7 días siguientes a la interrupción de INCIVO, se debe considerar la interrupción o suspensión secuencial o simultánea de ribavirina y/o peginterferón alfa. Si está médicamente justificado, puede que sea necesaria la interrupción o suspensión de peginterferón alfa y ribavirina antes de lo previsto. Reacciones cutáneas graves que incluyen exantema con síntomas sistémicos, exantema grave progresivo, sospecha o diagnóstico de erupción ampollosa generalizada, síndrome DRESS, síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidérmica tóxica, pustulosis exantemática generalizada aguda, eritema multiforme Interrupción definitiva e inmediata de INCIVO, peginterferón alfa y ribavirina. Se debe consultar con un dermatólogo. Una vez retirado el tratamiento con INCIVO, no se debe reanudar más adelante. En el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina se indican las reacciones cutáneas graves asociadas a estos medicamentos. Anemia: En estudios clínicos de fase 2 y 3 controlados con placebo, la incidencia global y la gravedad de la anemia fueron mayores con el tratamiento combinado con INCIVO que solo con peginterferón alfa y ribavirina. Se observaron valores de hemoglobina < 10 g/dl en el 34% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en el 14% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Se observaron valores de hemoglobina < 8,5 g/dl en el 8% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en el 2% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Los niveles de hemoglobina descienden en las primeras 4 semanas de tratamiento y alcanzan sus valores más bajos al final del período de administración de INCIVO. Los valores de hemoglobina aumentan gradualmente después de finalizar la administración de INCIVO. Se debe controlar periódicamente la hemoglobina antes y durante el tratamiento combinado con INCIVO (ver sección Precauciones generales, Pruebas de laboratorio). Consulte en el prospecto de ribavirina las recomendaciones para la reducción de la dosis en pacientes con anemia. Si se retira definitivamente la ribavirina en estos pacientes, se debe suspender también de forma permanente el tratamiento con INCIVO. Si la anemia obliga a interrumpir el tratamiento con INCIVO, esos pacientes podrán seguir recibiendo tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina. El tratamiento con ribavirina se puede reanudar siguiendo las recomendaciones para la modificación de la dosis de este medicamento. No se puede reducir la dosis de INCIVO, ni reanudar su administración después de haberla suspendido. Embarazo y requisitos de anticoncepción: Debido a que INCIVO se tiene que utilizar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, las contraindicaciones y advertencias aplicables a estos dos medicamentos son aplicables al tratamiento combinado. Se han observado efectos teratogénicos y/o embriocidas relevantes en todas las especies animales expuestas a ribavirina y, por tanto, se deben adoptar precauciones extremas para evitar el embarazo en las pacientes y en las parejas femeninas de los pacientes varones. Las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas, así como los pacientes varones y sus parejas femeninas, deben utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con INCIVO y después de haberlo finalizado, tal y como se recomienda en el prospecto de ribavirina y se describe a continuación. Los anticonceptivos hormonales se pueden mantener, pero pueden no ser fiables durante la administración de INCIVO y hasta dos meses después de haber finalizado el tratamiento con INCIVO (ver sección Interacciones medicamentosas). Durante ese tiempo, las mujeres en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos no hormonales. Dos meses después de finalizar el tratamiento con INCIVO, los anticonceptivos hormonales volverán a ser adecuados como uno de los dos métodos anticonceptivos eficaces requeridos. Para más información, ver secciones Interacciones medicamentosas y Fertilidad, embarazo y lactancia. Sistema cardiovascular: Los resultados de un estudio realizado en voluntarios sanos indican un efecto modesto de telapreviradministrado en dosis de 1.875 mg cada 8 horas sobre el intervalo QTcF, con un incremento medio máximo ajustado para el placebo de 8,0 ms (IC90%: 5,1-10,9) (ver sección Propiedades Farmacodinámicas). La exposición a esta dosis fue equivalente a la exposición en pacientes infectados por el VHC que recibían una dosis de 750 mg de INCIVO cada 8 horas en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. La posible importancia clínica de estos resultados es incierta. Se recomienda precaución cuando se prescriba INCIVO en combinación con medicamentos que prolongan el intervalo QT y que son sustratos del CYP3A, como eritromicina, claritromicina, telitromicina, posaconazol, voriconazol, ketoconazol, tacrolimus o salmeterol (ver sección Interacciones medicamentosas). Debe evitarse la administración conjunta de INCIVO con domperidona (ver sección Interacciones medicamentosas). INCIVO puede aumentar las concentraciones de otros medicamentos administrados conjuntamente y aumentar con ello el riesgo de reacciones adversas cardíacas asociadas a ellos. Si se considera estrictamente necesaria la administración conjunta de estos medicamentos con INCIVO, se recomienda realizar un seguimiento clínico que incluya evaluaciones ECG. Ver también en la sección CONTRAINDICACIONES los medicamentos que están contraindicados con INCIVO. El uso de INCIVO se debe evitar en los pacientes con prolongación congénita del intervalo QT, o antecedentes familiares de prolongación congénita del intervalo QT o muerte súbita. Si se considera estrictamente necesario el tratamiento con INCIVO en estos pacientes, se recomienda una estrecha vigilancia clínica que incluya evaluaciones ECG. INCIVO se debe utilizar con precaución en pacientes con: - antecedentes de prolongación congénita del intervalo QT; - bradicardia clínicamente importante (frecuencia cardíaca persistentemente < 50 latidos por minuto); - antecedentes de insuficiencia cardíaca con disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda; - necesidad de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, pero cuyo metabolismo no depende principalmente del CYP3A4 (como metadona, ver sección interacciones medicamentosas). Se recomienda un seguimiento médico estrecho de estos pacientes, que incluya evaluaciones ECG. Si se considera necesario, se deben vigilar y corregir las posibles alteraciones electrolíticas (como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia) antes y durante el tratamiento con INCIVO. Pruebas de laboratorio: Se deben medir los niveles de ARN-VHC en las semanas 4 y 12 y cuando esté clínicamente indicado(ver también las recomendaciones para la interrupción de INCIVO, sección Posología y forma de administración). Antes de iniciar el tratamiento combinado con INCIVO, se realizarán en todos los pacientes las siguientes pruebas de laboratorio (recuento sanguíneo completo con fórmula leucocitaria, electrólitos, creatinina sérica, pruebas funcionales hepáticas, TSH, ácido úrico). A continuación se indican los valores basales recomendados para iniciar el tratamiento combinado con INCIVO: - Hemoglobina: ≥ 12 g/dl (mujeres); ≥ 13 g/dl (varones) - Recuento de plaquetas ≥ 90.000/mm³ - Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm³ - Función tiroidea debidamente controlada (TSH) - Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min - Potasio ≥ 3,5 mmol/l Se recomienda realizar hemogramas (incluida la fórmula leucocitaria) en las semanas 2, 4, 8 y 12 y cuando esté clínicamente justificado. Se recomienda realizar evaluaciones bioquímicas (electrólitos, creatinina sérica, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, TSH) con la misma frecuencia que las evaluaciones hematológicas o cuando esté clínicamente justificado (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Consultar el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina, incluidos los requisitos sobre pruebas de embarazo (ver sección Fertilidad, embarazo y lactancia). Uso de INCIVO en combinación con peginterferón alfa-2b: Todos los estudios de fase 3 se realizaron con peginterferón alfa-2a en combinación con INCIVO y ribavirina. No hay datos del uso de INCIVO en combinación con peginterferón alfa-2b en pacientes previamente tratados y hay datos escasos en pacientes que no han recibido ningún tratamiento previo. Los pacientes naïve tratados con peginterferón alfa-2a/ribavirina (n= 80) o peginterferón alfa-2b/ribavirina (n= 81) en combinación con INCIVO, en un estudio abierto, tuvieron tasas de RVS comparables. Sin embargo, los pacientes tratados con peginterferón alfa-2b experimentaron con más frecuencia un rebrote viral, y tuvieron menos posibilidades de cumplir los criterios establecidos para acortar la duración total del tratamiento (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Consideraciones generales: INCIVO no se debe administrar en monoterapia y solo se debe prescribir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Por consiguiente, antes de iniciar el tratamiento con INCIVO es conveniente consultar el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina. No se dispone de datos clínicos de retratamiento de los pacientes que no han respondido a un tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa NS3-4A del VHC (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Respuesta viral insuficiente:En pacientes con una respuesta viral insuficiente se debe interrumpir el tratamiento (ver seccionesPosología y Forma de administración y Precauciones generales, Pruebas de laboratorio). Uso de INCIVO para el tratamiento de otros genotipos del VHC: No existen datos clínicos suficientes para justificar el tratamiento de pacientes con genotipos del VHC distintos al 1. Por consiguiente, no se recomienda el uso de INCIVO en pacientes con infección por el VHC con otros genotipos distintos al 1. Insuficiencia renal: No se han establecido la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina< 50 ml/min) ni en pacientes en hemodiálisis. Ver sección Precauciones generales, Pruebas de laboratorio. Consultar también el prospecto de ribavirina para pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCL) < 50 ml/min (ver también sección Posología y Forma de administración y Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: INCIVO no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C, puntuación de ≥ 10) o enfermedad hepática descompensada, por lo que no se recomienda su administración a esas poblaciones. INCIVO no se ha estudiado en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B, puntuación de 7-9). En pacientes sin infección por VHC y con insuficiencia hepática moderada, se observó una exposición reducida a telaprevir. No se ha determinado la dosis adecuadade INCIVO en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C con insuficiencia hepática moderada. Por consiguiente, no se recomienda INCIVO en esos pacientes (ver secciones Posología y Forma de administración y Propiedades farmacocinéticas). Consultar el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina, los dos medicamentos que deben administrarse junto con INCIVO. Pacientes receptores de trasplantes de órganos: No se dispone de datos clínicos sobre el tratamiento con INCIVO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina de pacientes antes, durante o después de recibir un trasplante de hígado o de otros órganos (ver también la sección Interacciones medicamentosas, Inmunosupresores). Coinfección por VHC/VIH (virus de la inmunodeficiencia humana): INCIVO en combinación con peginterferón y ribavirina fue evaluado en 60 sujetos infectados con VIH, nunca tratados para VHC que no estaban recibiendo tratamiento antirretroviral para el VIH o que estában recibiendo tratamiento con efavirenz o atazanavir/ritonavir (ATV/rtv) en combinación con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina o lamivudina. Consulte la sección Interacciones medicamentosas, Reacciones Adversas y Propiedades farmacodinámicas. Coinfección por VHC/VHB (virus de la hepatitis B): No existen datos sobre el uso de INCIVO en pacientes con coinfección por VHC/VHB. Población pediátrica: No se recomienda el uso de INCIVO en niños y adolescentes menores de 18 años, ya que no se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población. Enfermedad tiroidea: El aumento de la hormona estimulante del tiroides (TSH) puede ocurrir durante el tratamiento combinado con INCIVO, lo cual puede indicar un empeoramiento o recurrencia de un hipotiroidismo pre-existente o previo, o bien hipotiroidismo de nueva aparición (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Los niveles de TSH se deben medir antes y durante el tratamiento combinado con INCIVO y tratados como sea clínicamente apropiado, incluyendo posibles ajustes en el tratamiento sustitutivo en pacientes con hipotiroidismo pre-existente (ver sección Precauciones generales, Pruebas de laboratorio). Información importante sobre algunos de los componentes de INCIVO: Este medicamento contiene 2,3 mg de sodio por comprimido, lo que deben tener en cuenta los pacientes con dietas pobres en sodio. Restricciones en el embarazo y la lactancia Fertilidad, embarazo y lactancia: Embarazo y requisitos de anticoncepción: No hay datos relativos al uso de INCIVO en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). No se recomienda utilizar INCIVO durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Debido a que INCIVO se tiene que utilizar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, las contraindicaciones y advertencias aplicables a estos medicamentos lo son también al tratamiento combinado. Debido al tratamiento combinado con peginterferón alfa y ribavirina, las mujeres en edad fértil y sus parejas masculinas, así como los hombres y sus parejas femeninas, deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con INCIVO. Una vez finalizado el tratamiento con INCIVO, se deben seguir las recomendaciones sobre anticoncepción indicadas en el prospecto de ribavirina y descritas a continuación. Los anticonceptivos hormonales se pueden mantener, pero pueden no ser fiables durante la administración de INCIVO y hasta dos meses después de su interrupción (ver sección Interacciones medicamentosas). Durante este tiempo, las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos no hormonales que sean eficaces. Dos meses después de finalizar el tratamiento con INCIVO, podrán volver a utilizar anticonceptivos hormonales como uno de los dos métodos anticonceptivos eficaces requeridos. Se debe consultar el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina para más información. Lactancia: Telaprevir y su principal metabolito se excretan en la leche de las ratas (ver sección Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce si telaprevir se excreta en la leche materna. Ante la posibilidad de reacciones adversas en los lactantes, debido al tratamiento combinado de INCIVO con peginterferón alfa y ribavirina se debe interrumpir la lactancia materna antes de iniciar el tratamiento. Ver también el prospecto de ribavirina. Fertilidad: Los estudios realizados en ratas no han demostrado efectos de INCIVO en la fertilidad ni en la fecundidad. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de INCIVO sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. No se han realizado estudios sobre los efectos de INCIVO en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado algunos casos de síncope y retinopatía asociados al uso de INCIVO, que se deben tener en cuenta cuando se determine si un paciente es capaz de conducir o utilizar máquinas. Ver también el prospecto de peginterferón alfa y ribavirina para obtener más información. Reacciones secundarias y adversas Resumen de perfil de seguridad: El perfil de seguridad general de INCIVO se basa en todos los datos agregados disponibles de estudios clínicos de fase 2 y 3 (tanto controlados como no controlados) en 3441 pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en los informes de casos espontáneos post comercialización. INCIVO se debe administrar conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina. Consultar en sus respectivos prospectos las reacciones adversas asociadas a estos medicamentos. La incidencia de reacciones adversas a medicamentos (RAMs) de al menos una intensidad moderada (≥ Grado 2) fue mayor en el grupo tratado con INCIVO que en el grupo que recibió placebo. Durante la fase de tratamiento con INCIVO/placebo, las RAMs de al menos grado 2 de gravedad notificadas con mayor frecuencia en el grupo de INCIVO (incidencia ≥ 5,0%) fueron anemia, exantema, prurito, náuseas y diarrea. Durante la fase de tratamiento con INCIVO/placebo, las RAMs de al menos grado 3 de gravedad notificadas con mayor frecuencia en el grupo de INCIVO (incidencia ≥ 1,0%) fueron anemia, exantema, trombocitopenia, linfopenia, prurito y náuseas. Resumen tabulado de reacciones adversas: Las RAMs a INCIVO están indicadas en la Tabla 14. Las RAMs se enumeran según el sistema de clasificación de órganos (COS) y la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Las RAMs se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Tabla 14: Reacciones adversas a medicamentos observadas con INCIVO (administrado en combinación con peginterferón alfa y ribavirina) en pacientes infectados por el VHC en los ensayos clínicosa y período post-comercialización Sistema de Clasificación deÓrganos (COS) Categoría de frecuencia Reacciones adversas a la medicación Tratamiento combinado con INCIVO, peginterferón alfa y ribavirina Infecciones e infestaciones frecuentes candidiasis oral Trastornos de la sangre y del sistema linfático muy frecuentes Anemia frecuentes trombocitopeniab, linfopeniab Trastornos endocrinos frecuentes Hipotiroidismo Trastornos del metabolismo y de la nutrición frecuentes hiperuricemiab, hipopotasemiab poco frecuentes Gota Trastornos del sistema nervioso frecuentes disgeusia, síncope Trastornos oculares poco frecuentes Retinopatía Trastornos gastrointestinales muy frecuentes náuseas, diarrea, vómitos, hemorroides, proctalgia frecuentes prurito anal, hemorragia rectal, fisura anal poco frecuentes Proctitis Trastornos hepatobiliares frecuentes Hiperbilirrubinemiab Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo muy frecuentes prurito, exantema frecuentes eczema, edema facial, exantema exfoliativo poco frecuentes Síndrome de Hipersensibilidad Sistémico con Eosinofilia (síndrome DRESS), urticaria raras síndrome de Stevens-Johnson , necrolisis epidérmica tóxica (NET), eritema multiforme Trastornos renales y urinarios poco frecuentes elevación de la creatinina plasmáticab Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración frecuentes edema periférico, alteraciones del gusto a los estudios de Fase 2 ó 3 controlados con placebo (datos agregados) incluyeron a 1.346 pacientes infectados por el virus de la hepatitis Ca las tasas de incidencia se basan en las tasas de notificación de acontecimientos adversos (ver también Alteraciones de laboratorio más adelante). En el análisis de un estudio adicional, estudio C211, el perfil de seguridad del tratamiento combinado de INCIVO 1.125 mg dos veces al día fue similar al perfil de seguridad de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado con INCIVO 750 mg cada 8 horas. No se identificaron nuevos resultados de seguridad. Alteraciones de laboratorio: En la tabla siguiente se presentan algunas alteraciones de laboratorio de intensidad al menos moderada (≥ Grado 2) que representan un empeoramiento con respecto al valor basal y que se consideran RAMs en pacientes infectados por el VHC que recibieron tratamiento combinado con INCIVO a partir de los datos agregados de estudios Fase 2 y 3 controlados con placebo. Tabla 15: Alteraciones analíticas seleccionadas (Grado ≥ 2 de DAIDSa) que representan un empeoramiento respecto al valor basal y se consideran reacciones adversas a medicamentos en pacientes infectados por el VHC que reciben tratamiento combinado de INCIVO a partir de los datos agregados obtenidos de estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo Grado 2 Grado 3 Grado 4 Aumentob ácido úrico 17,9%(10,1-12,0 mg/dl) 4,6%(12,1-15,0 mg/dl) 1,1%(> 15,0 mg/dl)
bilirrubina 13,6%(1,6-2,5 x ULN) 3,6%(2,6-5,0 x ULN) 0,3%(> 5,0 x ULN)
colesterol total 15,4%(6,20-7,77 mmol/l240-300 mg/dl) 2,0%(> 7,77 mmol/l> 300 mg/dl) NA
lipoproteínas de baja densidad 6,9%(4,13-4,90 mmol/l160-190 mg/dl) 2,5%(≥ 4,91 mmol/l≥191 mg/dl) NA
creatinina 0,9%(1,4-1,8 x ULN) 0,2%(1,9-3,4 x ULN) 0%(> 3,4 x ULN)
Disminuciónb
hemoglobina 27,0%(9,0-9,9 g/dl o cualquier disminución entre3,5-4,4 g/dl) 51,1%(7,0-8,9 g/dl o cualquier disminución≥ 4,5 g/dl) 1,1%(< 7,0 g/dl) recuento de plaquetas 24,4% (50.000-99.999/mm³) 2,8% (25.000-49.999/mm³) 0,2%(< 25.000/mm³) recuento absoluto de linfocitos 13,1%(500-599/mm³) 11,8%(350-499/mm³) 4,8%(< 350/mm³) potasio 1,6%(2,5-2,9 mEq/l) 0%(2,0-2,4 mEq/l) 0%(< 2,0 mEq/l) NA = no aplicaa Se utilizó la Tabla de clasificación de la gravedad de los acontecimientos adversos en adultos y niños de la División del SIDA (DAIDS, versión 1.0, Diciembre de 2004) con las series de datos analíticos agregados. b La incidencia se calculó según el número de pacientes para cada parámetro. La mayoría de los valores analíticos volvieron a los valores observados con peginterferón alfa y ribavirina en la semana 24, excepto el recuento de plaquetas, que permaneció por debajo de las cifras observadas con peginterferón alfa y ribavirina hasta la semana 48 (ver sección Precauciones generales). Las elevaciones del ácido úrico sérico fueron muy frecuentes durante el tratamiento con INCIVO en combinación con peginterferón alfa y ribavirina. Una vez finalizado el tratamiento con INCIVO, los valores de ácido úrico suelen descender a lo largo de las 8 semanas siguientes y son comparables a los observados en pacientes que reciben solo peginterferón alfa y ribavirina. Descripción de reacciones adversas específicas: Exantema: Se han notificado exantema grave, Síndrome de Stevens-Johnson, síndrome DRESS y necrolisis epidérmica tóxica (NET) con INCIVO (ver sección Precauciones generales). En estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, la incidencia global y la intensidad del exantema aumentaron cuando se administró INCIVO conjuntamente con peginterferón alfa y ribavirina. Durante el tratamiento con INCIVO, se notificó la aparición de exantema (de todos los grados) en el 55% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en el 33% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. Más del 90% de los exantemas fueron de intensidad leve o moderada. Los casos de exantema notificados durante el tratamiento combinado con INCIVO se describieron típicamente como pruriginosos y eczematosos, y afectaron a menos del 30% de la superficie corporal. La mitad de los exantemas aparecieron durante las primeras 4 semanas, pero el exantema puede aparecer en cualquier momento del tratamiento combinado con INCIVO. La aparición de exantema leve o moderado no obliga a retirar el tratamiento combinado con INCIVO. Ver recomendaciones para la vigilancia del exantema y la interrupción de INCIVO, ribavirina y peginterferón alfa en la sección Precauciones generales. Se recomienda supervisar a los pacientes que presenten exantema leve o moderado por si aparecen signos de progresión, aunque es poco frecuente (menos del 10%). En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes recibieron antihistamínicos y corticoides tópicos. El exantema mejora al completar o interrumpir la administración de INCIVO; no obstante, pueden transcurrir varias semanas hasta su desaparición. Anemia: En estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, se notificó anemia (todos los grados) en el 32,1% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO y en el 14,8% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina. En los pacientes con anemia se redujeron las dosis de ribavirina. El 21,6% de los pacientes que recibieron tratamiento combinado con INCIVO precisaron una reducción de la dosis de ribavirina por presentar anemia, frente al 9,4% de los tratados con solo peginterferón alfa y ribavirina. En general, no se permitieron medicamentos estimulantes de la eritropoyesis y solo se utilizaron en el 1% de los pacientes en los estudios clínicos de fase 2 y 3. En los estudios clínicos de fase 2 y 3 controlados con placebo, se realizaron transfusiones durante la fase de tratamiento con INCIVO/placebo en el 2,5% de los pacientes que recibieron el tratamiento combinado con INCIVO y en el 0,7% de los pacientes que recibieron solamente peginterferón alfa y ribavirina. Las tasas de transfusión durante todo el período de estudio fueron del 4,6% y el 1,6%, respectivamente. En los estudios de fase 2 y 3 controlados con placebo, el 1,9% de los pacientes interrumpieron el tratamiento combinado con INCIVO por anemia, en comparación con el 0,5% de los que recibieron peginterferón alfa y ribavirina (ver sección Precauciones generales). Signos y síntomas anorectales: En los estudios clínicos, la mayoría de estos acontecimientos (como hemorroides, molestias anorectales, prurito anal y ardor rectal) fueron de intensidad leve o moderada, en muy pocos casos obligaron a interrumpir el tratamiento y remitieron al finalizar el tratamiento con INCIVO. Pacientes Co-infectados con VIH-1: El perfil de seguridad de INCIVO en sujetos co-infectados con VHC/VIH-1 (n=60) ya sea no tratados con terapia antirretroviral o siendo tratados con efavirenz en combinación con tenofovir disoproxil fumarato y emtricitabina fue similar al perfil de seguridad en sujetos sólo infectados con VHC. Los sujetos que recibieron atazanavir/ritonavir en el grupo de tratamiento de combinación con INCIVO y en el grupo de peginterferon alfa y ribavirina experimentaron un aumento pasajero en los niveles de bilirrubina indirecta hasta la semana 2, regresando a los niveles cercanos a la línea basal hacia la semana 12. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de INCIVO en pacientes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Interacciones medicamentosas y de otro género Telaprevir se metaboliza en el hígado por el CYP3A y es un sustrato de la glicoproteína P (gp-P). Otras enzimas están también involucradas en el metabolismo. La administración conjunta de INCIVO y medicamentos inductores del CYP3A y/o la glicoproteína-P puede reducir las concentraciones plasmáticas de telaprevir. La administración conjunta de INCIVO y medicamentos inhibidores de CYP3A y/o la glicoproteína P puede aumentar las concentraciones plasmáticas de telaprevir. La administración de INCIVO puede aumentar la exposición sistémica a medicamentos que son sustratos del CYP3A o de la glicoproteína P y, de ese modo, aumentar o prolongar su efecto terapéutico y la aparición de reacciones adversas. Estudios in vitro demostraron que telaprevir no es un sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP), OATP1B1 y OATP2B1, pero es un inhibidor de estos transportadores. Por lo tanto, la administración concomitante de INCIVO y sustratos de OATP (e.g., fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina, y repaglinida) deberá tomarse con precaución. Estudios in vitro que evalúan la inducción potencial in situ indican que telaprevir no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, y CYP3A. Sin embargo,tras considerar los resultados de los estudios clínicos de interacción entre medicamentos, no se puede descartar la inducción por telaprevir de enzimas metabólicas. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Contraindicaciones de uso concomitante (ver sección Contraindicaciones): INCIVO no se debe administrar conjuntamente con otros principios activos que sean altamente dependientes del CYP3A para su aclaramiento y que puedan producir acontecimientos graves y/o potencialmente mortales si alcanzan concentraciones plasmáticas elevadas como arritmia cardíaca (p. ej., amiodarona, astemizol, bepridilo, cisaprida, flecainida, pimozida, propafenona, quinidina, terfenadina), vasoespasmo o isquemia periférica (p. ej., dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) o miopatía, incluida rabdomiólisis (p. ej., lovastatina, simvastatina, atorvastatina) o sedación más profunda o prolongada o depresión respiratoria (p. ej., triazolam o midazolam por vía oral) o hipotensión o arritmia cardíaca (p. ej., alfuzosina,sildenafilo, tadalafil para la hipertensión arterial pulmonar). No se debe administrar INCIVO conjuntamente con ningún antiarrítmico de Clase Ia o III. Rifampicina: La rifampicina reduce el AUC plasmático de telaprevir aproximadamente en un 92%. Por consiguiente, no se debe administrar INCIVO conjuntamente con rifampicina. Hipérico (Hypericum perforatum) o Hierba de San Juan: Las concentraciones plasmáticas de telaprevir se pueden reducir cuando se administra al mismo tiempo que Hipérico o Hierba de San Juan, una planta medicinal (Hypericum perforatum). Por tanto, no se pueden administrar medicamentos a base de plantas que contengan Hipérico en combinación con INCIVO. Carbamazepina, fenitoína y fenobarbital: La administración conjunta con inductores puede conducir a una menor exposición de telaprevir con el riesgo de disminuir la eficacia. Los inductores potentes de CYP3A, como carbamazepina, fenitoína y fenobarbital, están contraindicados (ver sección Contraindicaciones). Inductores del CYP3A leves y moderados: Los inductores leves y moderados del CYP3A se deben evitar, particularmente en pacientes que son previamente no respondedores (respondedores parciales o respondedores nulos a peginterferón alfa/ribavirina), a menos que existan recomendaciones específicas de dosis (ver Tabla 13). Otras combinaciones: La tabla 13 contiene recomendaciones posológicas basadas en las interacciones de otros medicamentos con INCIVO. Estas recomendaciones se basan o en estudios de interacciones farmacológicas (indicados con *) o en las interacciones esperadas debido a la magnitud prevista de la interacción y la posibilidad de reacciones adversas graves o pérdida de eficacia. La mayoría de los estudios de interacción entre medicamentos se han realizado con dosis de telaprevir de 750 mg cada 8 horas (c8h). Dado que la pauta de 1.125 mg dos veces al día resulta en la misma dosis diaria con similar exposición a telaprevir, es previsible que las interacciones asociadas a medicamentos sean similares. La dirección de la flecha (↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambios) que aparece junto a cada parámetro farmacocinético indica si el intervalo de confianza del 90% del cociente de medias geométricas está dentro (↔), por debajo (↓) o por encima (↑) del intervalo 80-125%. Tabla 13: Interacciones y recomendaciones posológicas con otros medicamentos Medicamentos por áreas terapéuticas Efecto en la concentración de INCIVO o de la medicación concomitante y posible mecanismo Comentario clínico Analgésico alfentanil fentanIl - alfentanil - fentanil Vigilancia cuidadosa de los efectos terapéuticos y adversos (incluyendo depresión respiratoria) cuando se se co-administra telaprevir con alfentanil o fentanil, incluidas las preparaciones de liberación prolongada transdérmica o transmucosa de fentanilo. Antiarrítmicos lidocaína (por vía sistémica) ↑ lidocaína inhibición del CYP3A Se recomienda precaución y supervisión clínica del paciente cuando se administre lidocaína intravenosa para el tratamiento de la arritmia ventricular aguda. digoxina* ↑ digoxina AUC 1,85 (1,70-2,00) Cmax 1,50 (1,36-1,65) efecto en el transporte mediado por gp-P en el intestino Inicialmente se debe prescribir la dosis más baja de digoxina. Se deben supervisar las concentraciones plasmáticas de digoxina y ajustar en consecuencia la dosis de digoxina para obtener el efecto clínico deseado. Antibacterianos claritromicina eritromicina telitromicina troleandomicina ↑ telaprevir ↑ antibacterianos inhibición del CYP3A Se recomienda precaución y supervisión clínica del paciente cuando se administre un antibacteriano concomitantemente con INCIVO. Se ha observado prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes con claritromicina y eritromicina. Se ha observado prolongación del intervalo QT con telitromicina (ver sección Precauciones generales). Anticoagulantes warfarina ↑ o ↓ warfarina modulación de enzimas metabólicas Se recomienda supervisar el cociente internacional normalizado (RIN) cuando la warfarina se administra conjuntamente con telaprevir. dabigatrán ↑ dabigatrán ↔ telaprevir efecto en el transporte mediado por gp-P en el intestino Se recomienda precaución y un seguimiento analítico y clínico. Antiepilépticos carbamazepina fenobarbital fenitoína ↓ telaprevir ↑ carbamazepina ↑ o ↓ fenitoína ↑ o ↓ fenobarbital inducción del CYP3A por acción de los antiepilépticos, e inhibición del CYP3A por acción de telaprevir La administración conjunta con estos agentes está contraindicada. Antidepresivos escitalopram* ↔ telaprevir ↓ escitalopram AUC 0,65 (0,60-0,70) Cmax 0,70 (0,65-0,76) Cmin 0,58 (0,52-0,64) mecanismo desconocido Relevancia clínica desconocida. Es posible que haya que aumentar la dosis cuando se combina con telaprevir. trazodona ↑ trazodona inhibición del CYP3A La administración concomitante puede dar lugar a la aparición de acontecimientos adversos como náuseas, mareos, hipotensión y síncope. Se recomienda precaución cuando se administre trazodona conjuntamente con telaprevir, y debe considerarse una dosis menor de trazodona. Antieméticos domperidona ↑ domperidona inhibición del CYP3A Se debe evitar la administración conjunta de domperidona con INCIVO (ver sección Precauciones generales). Antimicóticos ketoconazol* itraconazol posaconazol voriconazol ↑ ketoconazol (200 mg) AUC 2,25 (1,93-2,61) Cmax 1,75 (1,51-2,03) ↑ ketoconazol (400 mg) AUC 1,46 (1,35-1,58) Cmax 1,23 (1,14-1,33) ↑ telaprevir (con ketoconazol 400 mg) AUC 1,62 (1,45-1,81) Cmax 1,24 (1,10-1,41) ↑ itraconazol ↑ posaconazol ↑ o ↓ voriconazol Inhibición del CYP3A. Debido a las distintas enzimas que participan en el metabolismo del voriconazol, es difícil predecir la interacción con telaprevir. Cuando sea necesaria su administración conjunta, no se recomienda la administración de dosis altas de itraconazol (> 200 mg/día) ni de ketoconazol (> 200 mg/día). Se recomienda precaución y un seguimiento clínico del paciente con itraconazol, posaconazol y voriconazol.
Se ha descrito prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes con voriconazol y posaconazol. Se ha descrito prolongación del intervalo QT con ketoconazol (ver sección Precauciones generales).
No se debe administrar voriconazol a pacientes que estén recibiendo telaprevir, salvo que la relación beneficio-riesgo justifique su empleo.
Antigotosos
colchicina ↑ colchicina
inhibición del CYP3A Los pacientes con insuficiencia
renal o hepática no deben de tomar colchicina con INCIVO, debido al riesgo de toxicidad de colchicina. En los pacientes con función renal y hepática normal, se recomienda
la interrupción del tratamiento con colchicina, o bien seguir un curso limitado de tratamiento con colchicina a dosis reducidas.
Antimicobacterianos
rifabutina ↓ telaprevir
↑ rifabutina
inducción del CYP3A por acción de rifabutina, inhibición del CYP3A por acción de telaprevir Telaprevir puede ser menos eficaz
debido a concentraciones disminuidas. No se recomienda el uso concomitante de rifabutina y telaprevir.
rifampicina* ↓ telaprevir
AUC 0,08 (0,07-0,11)
Cmax 0,14 (0,11-0,18)
↑ rifampicina
inducción del CYP3A por acción de las rifampicina, inhibición del CYP3A por acción de telaprevir La administración conjunta de
rifampicina con telaprevir está contraindicada.
Benzodiazepinas
alprazolam* ↑ alprazolam
AUC 1,35 (1,23-1,49)
Cmax 0,97 (0,92-1,03) Relevancia clínica desconocida.
midazolam administrado por vía
parenteral *
midazolam oral*
triazolam oral
↑ midazolam (intravenoso)
AUC 3,40 (3,04-3,79)
Cmax 1,02 (0,80-1,31)
↑ midazolam (por vía oral) AUC 8,96 (7,75-10,35)
Cmax 2,86 (2,52-3,25)
↑ triazolam
inhibición del CYP3A
La administración conjunta se
debe hacer en un contexto que asegure la supervisión clínica y un manejo médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada.
Se debe considerar la reducción de la dosis de midazolam
administrada por vía parenteral, sobre todo si se administra más de una única dosis de midazolam.
La administración conjunta de midazolam o triazolam por vía oral y telaprevir está contraindicada.
zolpidem (sedante no
benzodiazepínico)* ↓ zolpidem
AUC 0,53 (0,45-0,64)
Cmax 0,58 (0,52-0,66)
mecanismo desconocido Relevancia clínica desconocida. Es
posible que haya que aumentar la dosis de zolpidem para mantener la eficacia.
Antagonistas de los canales de calcio
amlodipino* ↑ amlodipino
AUC 2,79 (2,58-3,01)
Cmax 1,27 (1,21-1,33) inhibición del CYP3A Se debe usar con precaución y
considerar una reducción de la dosis de amlodipino. Se recomienda supervisión clínica.
diltiazem
felodipino nicardipino nifedipino nisoldipino verapamilo ↑ antagonistas de los canales de
calcio
inhibición del CYP3A y/o efecto en el transporte mediado por P-gp en el intestino Se recomienda precaución y
supervisión clínica del paciente.
Corticoesteroides
sistémicos
dexametasona ↓ telaprevir
inducción del CYP3A El uso concomitante puede dar
lugar a una pérdida del efecto terapéutico de telaprevir.
Por lo tanto, se recomienda usar con precaución esta combinación o considerar otras alternativas.
inhalado/nasal
fluticasona budesonida ↑ fluticasona
↑ budesonida
inhibición del CYP3A No se recomienda la
administración concomitante de fluticasona o budesonida con telaprevir, a menos que el posible efecto beneficioso para el paciente sea mayor que el riesgo de efectos adversos de los corticoides sistémicos.
Antagonistas de los receptores de la endotelina
bosentán ↑ bosentán
↓ telaprevir
inducción de CYP3A por acción del bosentán, inhibición del CYP3A por acción de telaprevir
Se recomienda precaución y
supervisión clínica.
Antirretrovirales: inhibidores de la proteasa (IPs)
atazanavir/ritonavir* ↓ telaprevir
AUC 0,80 (0,76-0,85) Cmax 0,79 (0,74-0,84)
Cmin 0,85 (0,75-0,98)
↑ atazanavir
AUC 1,17 (0,97-1,43) Cmax 0,85 (0,73-0,98)
Cmin 1,85 (1,40-2,44)
inhibición del CYP3A por acción de telaprevir Se recomienda un seguimiento
clínico y analítico por si aparece hiperbilirrubinemia (ver sección Precauciones generales).
darunavir/ritonavir* ↓ telaprevir
AUC 0,65 (0,61-0,69) Cmax 0,64 (0,61-0,67) Cmin 0,68 (0,63-0,74)
↓ darunavir
AUC 0,60 (0,57-0,63) Cmax 0,60 (0,56-0,64)
Cmin 0,58 (0,52-0,63) mecanismo desconocido No se recomienda la
administración concomitante de darunavir/ritonavir con telaprevir (ver sección Precauciones generales)
fosamprenavir/ritonavir* ↓ telaprevir
AUC 0,68 (0,63-0,72) Cmax 0,67 (0,63-0,71)
Cmin 0,70 (0,64-0,77)
↓ amprenavir
AUC 0,53 (0,49-0,58) Cmax 0,65 (0,59-0,70)
Cmin 0,44 (0,40-0,50) mecanismo desconocido No se recomienda la
administración simultánea de fosamprenavir/ritonavir con telaprevir (ver sección Precauciones generales).
lopinavir/ritonavir* ↓ telaprevir
AUC 0,46 (0,41-0,52) Cmax 0,47 (0,41-0,52) Cmin 0,48 (0,40-0,56)
↔ lopinavir
AUC 1,06 (0,96-1,17) Cmax 0,96 (0,87-1,05) Cmin 1,14 (0,96-1,36) mecanismo desconocido No se recomienda la
administración simultánea de lopinavir/ritonavir con telaprevir (ver sección Precauciones generales).
Antirretrovirales: inhibidores de la transcriptasa inversa
efavirenz* ↓ telaprevir 1.125 mg cada 8 horas (relativo a 750 mg cada 8 horas)
AUC 0,82 (0,73-0,92)
Cmax 0,86 (0,76-0,97) Cmin 0,75 (0,66-0,86)
↓ efavirenz (+ TVR 1.125 mg cada 8 horas)
AUC 0,82 (0,74-0,90) Cmax 0,76 (0,68-0,85) Cmin 0,90 (0,81-1,01)
inducción del CYP3A por acción del efavirenz Si se administra conjuntamente, se
debe utilizar telaprevir 1.125 mg cada 8 horas (ver sección Precauciones generales).
etravirina* ¯ telaprevir 750 mg c/8hs
AUC 0.84 (0.71-0.98)
Cmax 0.90 (0.79-1.02)
Cmin 0.75 (0.61-0.92)
« etravirina (+ TVR 750 mg c/8hs)
AUC 0.94 (0.85-1.04)
Cmax 0.93 (0.84-1.03)
Cmin 0.97 (0.86-1.10) En un estudio de interacción medicamentosa en voluntarios sanos en que telaprevir fue co-administrado con etravirina, la exposición en estado estacionario de etravirina se incrementó en un 16%; Esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No se observó ningún efecto clínicamente relevante en la exposición de etravirina. Si se administran simultáneamente, ningún ajuste de dosis es necesario para cualquiera de los fármacos.
rilpivirina* ¯telaprevir 750 mg c/8hs
AUC 0.95 (0.76-1.18)
Cmax 0.97 (0.79-1.21)
Cmin 0.89 (0.67-1.18)
- rilpivirina (+ TVR 750 mg c/8hs)
AUC 1.78 (1.44-2.20)
Cmax 1.49 (1.20-1.84)
Cmin 1.93 (1.55-2.41) En un estudio de interacción medicamentosa en voluntarios sanos en que telaprevir fue co-administrado con rilpivirina, la exposición en estado estacionario de telaprevir disminuyó en un 31%, mientras que la exposición en estado estacionario a rilpivirina se incrmentó 1.78 veces. Estas diferencias no se consideran clínicamente relevantes. Si se administran simultáneamente, ningún ajuste de dosis es necesario para cualquiera de los fármacos.
tenofovir disoproxil fumarato* ↔ telaprevir
AUC 1,00 (0,94-1,07) Cmax 1,01 (0,96-1,05) Cmin 1,03 (0,93-1,14)
↑ tenofovir
AUC 1,30 (1,22-1,39) Cmax 1,30 (1,16-1,45) Cmin 1,41 (1,29-1,54)
efecto en el transporte mediado por P-gp en el intestino Se recomienda aumentar la
supervisión clínica y analítica (ver sección Precauciones generales).
abacavir
zidovudina No estudiado No se puede descartar un efecto de
telaprevir sobre las UDP- glucuroniltrasferasas y esto puede afectar las concentraciones plasmáticas de abacavir o zidovudina.
Agentes antivirales vih:inhibidores de la integrasa
raltegravir « telaprevir
AUC 1.07 (1.00-1.15)
Cmax 1.07 (0.98-1.16)
Cmin 1.14 (1.04-1.26)
- raltegravir
AUC 1.31 (1.03-1.67)
Cmax 1.26 (0.97-1.62)
Cmin 1.78 (1.26-2.53)
En un estudio de interacción medicamentosa en voluntarios sanos en que telaprevir fue co-administrado con raltegravir, la exposición en estado estacionario de raltegravir se incrementó en un 31%, mientras que la exposición en estado estacionario a telaprevir no se vio afectada. fármacos. Si se administran conjuntamente,
no se requieren ajustes de dosis para ninguno de los fármacos.
Inhibidores de la hmg-coa reductasa
fluvastatina
pitavastatina
pravastatina
rosuvastatina - estatina Se ordena precaución y se recomienda monitoreo clínico.
Consultar la sección Contraindicaciones para ver inhibidores de HMG CoA reductasa que están contraindicados con INCIVO.
Anticonceptivos hormonales/estrógenos
etinilestradiol*
noretindrona* ↓ etinilestradiol
AUC 0,72 (0,69-0,75) Cmax 0,74 (0,68-0,80)
Cmin 0,67 (0,63-0,71)
↔ noretindrona
AUC 0,89 (0,86-0,93) Cmax 0,85 (0,81-0,89)
Cmin 0,94 (0,87-1,00) mecanismo desconocido Cuando se administren
anticonceptivos hormonales concomitantemente con telaprevir, se deben utilizar otros métodos anticonceptivos adicionales no hormonales.
Se debe supervisar clínicamente a las pacientes que usen estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo para detectar signos de deficiencia estrogénica.
Ver secciones Precauciones generales y Fertilidad, embarazo y lactancia.
Inmunosupresores
ciclosporina*
tacrolimus*
sirolimus ↑ ciclosporina
AUC 4,64 (3,90-5,51)
Cmax 1,32 (1,08-1,60)
↑ tacrolimus
AUC 70,3 (52,9-93,4)**
Cmax 9,35 (6,73-13,0)**
↑ sirolimus
↑ telaprevir
** calculado utilizando los datos obtenidos con una dosis reducida
inhibición del CYP3A, inhibición del transporte de proteínas
Se necesitarán reducciones
considerables de las dosis de inmunodepresores y prolongación de sus intervalos posológicos. Se recomienda una supervisión estrecha de los niveles plasmáticos de los inmunodepresores, de la función renal y de los efectos adversos relativos a los inmunosupresores cuando se administren conjuntamente con telaprevir. Tacrolimus puede prolongar el intervalo QT (ver sección Precauciones generales). No se recomienda el uso de telaprevir en pacientes o candidatos a transplante de órganos.
Agonistas beta inhalados
salmeterol ↑ salmeterol
inhibición del CYP3A No se recomienda la
administración conjunta de salmeterol y telaprevir. La combinación puede aumentar el riesgo de acontecimientos adversos cardiovasculares asociados con salmeterol, incluyendo prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal (ver sección
Precauciones generales).
Secretagogos de insulina
repaglinida - repaglinida Se ordena precaución y se recomienda monitoreo clínico.
Analgésicos narcóticos
metadona* ↓ R-metadona
AUC 0,71 (0,66-0,76) Cmax 0,71 (0,66-0,76) Cmin 0,69 (0,64-0,75)
Ningún efecto en las concentraciones de R-metadona libre.
Desplazamiento de la metadona de las proteínas plasmáticas.
No se requiere ajustar la dosis de
metadona cuando se inicia la administración conjunta de telaprevir.
No obstante, se recomienda supervisión clínica porque en algunos pacientes puede que haya que ajustar la dosis de metadona durante el tratamiento de mantenimiento.
Se han notificado prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes con metadona (ver sección Precauciones generales). Los ECG deben ser evaluados en la visita basal y regularmente durante el tratamiento con telaprevir.
buprenorfina « buprenorfina
AUC 0.96 (0.84-1.10)
Cmax 0.80 (0.69-0.93)
Cmin 1.06 (0.87-1.30)
La exposición total de la buprenorfina se mantuvo sin cambios cuando se administró conjuntamente con telaprevir. No es necesario ajustar la dosis de buprenorfina al iniciar la co-administración de telaprevir
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE-5)
sildenafilo
tadalafilo vardenafilo ↑ inhibidores de PDE-5
inhibición del CYP3A No se recomienda la
administración conjunta de sildenafilo o vardenafilo y telaprevir. Puede usarse tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil con precaución en una dosis única no excediendo la dosis de 10 mg cada 72 horas y con una mayor vigilancia de los acontecimientos adversos asociados al tadalafilo.
La administración conjunta de sildenafilo o tadalafilo y telaprevir en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada (Consultar la sección Contraindicaciones).
Inhibidores de la bomba de protones
esomeprazol* ↔ telaprevir
AUC 0,98 (0,91-1,05) Cmax 0,95 (0,86-1,06) Se pueden usar inhibidores de la
bomba de protones sin necesidad de modificar la dosis.
Dosis y vía de administración
Posología y forma de administración: El tratamiento con INCIVO debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis C crónica.
Posología: Se debe administrar 1.125 mg de INCIVO (tres comprimidos de 375 mg recubiertos con película) por vía oral dos veces al día (b.i.d.) con alimentos. Alternativamente, se puede administrar la dosis de 750 mg (dos comprimidos de 375 mg recubiertos con película) por vía oral cada 8 horas (c8h) con alimentos. La dosis diaria total es de 6 comprimidos (2.250 mg). La toma de INCIVO sin alimentos o sin respetar el intervalo entre dosis puede hacer que disminuyan las concentraciones plasmáticas de telaprevir, con la consiguiente reducción de su efecto terapéutico.
INCIVO se debe administrar en combinación con peginterferón alfa-2a o -2b y ribavirina. Por favor, consulte las secciones Precauciones generales y Propiedades farmacodinámicas relativas a la selección de peginterferón alfa-2a o -2b. Se debe consultar el Prospecto de peginterferón alfa y ribavirina donde se pueden encontrar instrucciones específicas sobre la posología y forma de administración de estos medicamentos.
Duración del tratamiento - Adultos previamente no tratados y pacientes recaedores tras tratamiento previo: El tratamiento con INCIVO se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas (ver Figura 1).
- Los pacientes con ácido ribonucléico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) indetectable (diana no detectada) en las semanas 4 y 12 deben recibir otras 12 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 24 semanas.
- Los pacientes con ARN-VHC detectable en las semanas 4 ó 12 deben recibir otras 36 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas.
- En todos los pacientes con cirrosis, con independencia de que el ARN-VHC sea o no indetectable en las semanas 4 ó 12, se recomiendan 36 semanas adicionales de tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas (ver sección Propiedades farmacodinámicas).
Figura 1: Duración del tratamiento en pacientes previamente no tratados y en pacientes recaedores tras tratamiento previo
Se deben medir los niveles de ARN-VHC en las semanas 4 y 12 para determinar la duración del tratamiento. En los estudios de Fase 3, se utilizó el exámen de COBAS® TaqMan® (versión 2.0) para determinar si los niveles de RNA de HCV eran indetectables (diana no detectada) (ver sección Propiedades farmacodinámicas). Los niveles detectables de ARN-VHC por debajo del límite inferior de cuantificación del estudio no se deben utilizar como un substituto de “indetectable” (diana no detectada), a la hora de tomar decisiones sobre la duración del tratamiento, dado que esto puede conducir a una duración insuficiente del tratamiento y el aumento de las tasas de recaídas. Ver en la tabla 10 las recomendaciones para la interrupción del tratamiento con INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina.
Pacientes sin tratamiento previo con cirrosis con niveles indetectables de ARN-VHC (diana no detectada) en las semanas 4 y 12 del tratamiento de combinación TELAPREVIR se pueden beneficiar de un período adicional de 36 semanas de peginterferón alfa y ribavirina (48 semanas en total) (ver sección Propiedades farmacodinámicas).
Duración del tratamiento - Adultos previamente tratados con respuesta parcial o con respuesta nula al tratamiento previo: El tratamiento con INCIVO se debe iniciar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina y administrarse durante 12 semanas, seguido de un tratamiento sólo con peginterferón alfa y ribavirina (sin INCIVO) hasta una duración total del tratamiento de 48 semanas (ver Figura 2).
Figura 2: Duración del tratamiento en pacientes previamente tratados con respuesta parcial o con respuesta nula al tratamiento previo
Se deben medir los niveles de ARN-VHC en las semanas 4 y 12. Ver en la tabla 12 las recomendaciones para la interrupción del Tratamiento con INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina.
Todos los pacientes: Es muy poco probable que los pacientes con respuesta viral insuficiente consigan una respuesta viral sostenida (RVS), por lo que se recomienda interrumpir todo el tratamiento (INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina) si el ARN-VHC es > 1.000 UI/ml en la semana 4 o en la semana 12 (ver tabla 12).
Tabla 12: Recomendaciones para la interrupción del Tratamiento con
INCIVO, Peginterferón alfa y Ribavirina
Medicamentos ARN-VHC > 1.000 UI/ml
en la semana 4 de tratamientoa ARN-VHC > 1.000 UI/ml en la
semana 12 de tratamientoa
INCIVO Interrupción definitiva Tratamiento con INCIVO
Completado
Peginterferón alfa y Ribavirina Interrupción definitiva
a el tratamiento con TELAPREVIR, peginterferón alfa y ribavirina. Estas pautas pueden no responder de manera similar, cuando un tratamiento preliminar con peginterferón alfa y ribavirina se ha utilizado antes de iniciar la terapia de TELAPREVIR
En estudios de fase 3, ninguno de los pacientes con ARN-VHC > 1.000 UI/ml en la semana 4 o en la semana 12 alcanzaron una RVS con el tratamiento continuado de peginterferón alfa y ribavirina. En los estudios de fase 3 en pacientes que no han recibido ningún tratamiento previo, 4/16 (25%) de los pacientes con niveles de ARN-VHC entre 100 UI/ml y 1.000 UI/ml a la semana 4 alcanzaron una RVS. Entre los pacientes con ARN-VHC entre 100 UI/ml y 1.000 UI/ml a la semana 12, 2/8 (25%) alcanzaron una RVS.
En pacientes con respuesta nula a un tratamiento previo, se debe considerar la posibilidad de realizar una medición adicional de ARN-VHC entre las semanas 4 y 12. Si la concentración de ARN-VHC es > 1.000 UI/ml, se debe interrumpir la administración de INCIVO, peginterferón alfa y ribavirina.
En los pacientes que reciban un total de 48 semanas de tratamiento, se debe interrumpir la administración de peginterferón alfa y ribavirina si el ARN-VHC es detectable en la semana 24 o la semana 36.
INCIVO se debe tomar en combinación con peginterferón alfa y ribavirina para evitar el fracaso del tratamiento.
Para evitar el fracaso del tratamiento, no se debe reducir ni interrumpir la dosis de INCIVO.
Si el tratamiento con INCIVO se tiene que interrumpir por reacciones adversas a la medicación o por una respuesta viral insuficiente, no se debe reiniciar más adelante.
Consulte en los respectivos prospectos de peginterferón alfa y ribavirina las recomendaciones relativas a la modificación de la dosis, la interrupción temporal o definitiva del tratamiento o su reanudación con esos medicamentos (ver sección Precauciones generales).
Cuando se administra dos veces al día (b.i.d.), en caso de que se pierda una dosis de INCIVO sin que hayan transcurrido 6 horas desde el momento en que tocaba tomarla, se indicará a los pacientes que tomen la dosis prescrita de INCIVO lo antes posible con alimentos. En el caso de que hayan transcurrido 6 horas o más, el paciente no debe tomar la dosis omitida, sino la dosis siguiente a la hora habitual.
Cuando se administra cada 8 horas (c8h), en caso de que se pierda una dosis de INCIVO sin que hayan transcurrido 4 horas desde el momento en que tocaba tomarla, se indicará a los pacientes que tomen la dosis prescrita de INCIVO con alimentos lo antes posible. En el caso de que hayan transcurrido 4 horas o más, el paciente no deberá tomar la dosis omitida, sino la dosis siguiente a la hora habitual.
Poblaciones especiales:
Pacientes con insuficiencia renal: No existen datos clínicos sobre el uso de INCIVO en pacientes infectados por el VHC con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min) (ver sección Precauciones generales). En pacientes sin infección por VHC e insuficiencia renal grave, no se observó ningún cambio clínicamente relevante en la exposición a telaprevir (ver sección Propiedades farmacocinéticas). Por consiguiente, no se recomienda ajustar la dosis de INCIVO en pacientes con VHC e insuficiencia renal.
No hay datos disponibles sobre el uso de INCIVO en pacientes en hemodiálisis.
Ver también el prospecto de ribavirina en lo que respecta a los pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.
Pacientes con insuficiencia hepática: INCIVO no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C, puntuación ≥ 7) o enfermedad hepática descompensada (ver sección ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES). No se requiere modificar la dosis de INCIVO en pacientes con hepatitis C e insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación de 5-6).
Consulte también los prospectos de peginterferón alfa y ribavirina, ambos contraindicados cuando la puntuación de Child-Pugh es ≥ 6.
Pacientes de edad avanzada: Los datos clínicos sobre el uso de INCIVO en pacientes ≥ 65 años infectados por el VHC son escasos.
Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad ni la eficacia de INCIVO en niños < 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración: Se debe indicar a los pacientes que traguen los comprimidos enteros (es decir, sin masticarlos, partirlos o disolverlos).
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental
La dosis máxima administrada de INCIVO documentada es de 1.875 mg cada 8 horas durante 4 días en voluntarios sanos. En ese estudio, los siguientes acontecimientos adversos frecuentes se notificaron con mayor frecuencia cuando se administraron 1.875 mg cada 8 horas que cuando se administraron 750 mg cada 8 horas: náuseas, cefalea, diarrea, pérdida de apetito, disgeusia y vómitos.
No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de INCIVO. El tratamiento de la sobredosis de INCIVO consiste en medidas de apoyo generales, con supervisión de las constantes vitales y observación del estado general del paciente. Si está indicado, se procederá a la eliminación del principio activo todavía no absorbido mediante emesis o lavado gástrico. El lavado gástrico solamente se debe realizar si éste se puede hacer durante la hora siguiente a la ingesta. También se puede administrar carbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido.
Se desconoce si telaprevir es dializable por diálisis peritoneal o hemodiálisis.
En Argentina: Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.
Presentaciones
Envases conteniendo 42 comprimidos y 168 comprimidos.
Recomendaciones sobre almacenamiento
Almacenar a 25°C con oscilaciones permitidas de 15°C a 30°C. Una vez abierto el frasco utilizar antes de los 28 días. Mantener el frasco bien cerrado.
Leyendas de protección
Mantener fuera del alcance de los niños.
Registro sanitario
II-47772/2012
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