Acción Terapéutica: Tratamiento del mieloma múltiple
Forma Farmacéutica: Cápsulas
Laboratorio: Tecnofarma
Distribuido por:
Forma farmacéutica y formulación
Cada cápsula contiene:
Pomalidomida 4 mg
Excipiente c.s.p. 1 cápsula
Indicaciones terapéuticas
POMALYST® en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.
Farmacocinética y farmacodinamia
Mecanismo de acción: Pomalidomida es un medicamento con
actividad tumoricida directa contra el mieloma, con actividad
inmunomoduladora y que es capaz de inhibir el apoyo de las células del
estroma para el crecimiento de las células cancerosas del mieloma
múltiple. En concreto, pomalidomida inhibe la proliferación e induce la
apoptosis de las células hematopoyéticas tumorales. Además, pomalidomida
inhibe la proliferación de las líneas celulares de mieloma múltiple
resistentes a lenalidomida y presenta un efecto sinérgico con
dexametasona tanto en las líneas celulares de mieloma múltiple
resistentes a lenalidomida como en las sensibles a lenalidomida para
inducir la apoptosis de las células tumorales.
Pomalidomida potencia
la inmunidad celular mediada por los linfocitos T y por los linfocitos
natural killer (NK) e inhibe la produccón de citocinas proinflamatorias
(p. ej. TNF- e IL-6) por los monocitos. Pomalidomida también inhibe la
angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células
endoteliales.
Farmacocinética:
Absorción:
Pomalidomida se absorbe alcanzando una concentración plasmática máxima
(Cmax) a las 2 o 3 horas y, por lo menos, un 73% se absorbe después de
administrar una dosis única por vía oral. El área bajo la curva (AUC) de
pomalidomida aumenta, aproximadamente, lineal y proporcionalmente con
los incrementos de la dosis. Tras la administración de múltiples dosis,
pomalidomida tiene una ratio de acumulación del 27 al 31% en el AUC.
La
administración conjunta con una comida rica en grasas y rica en
calorías reduce la tasa de absorción, disminuyendo la Cmáx plasmática
en, aproximadamente un 25%, pero con un efecto mínimo sobre la extensión
de la absorción global con una disminución del 8% en el AUC. Por tanto,
pomalidomida puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución:
Pomalidomida tiene un volumen de distribución aparente (Vd) medio de
entre 62 y 138 litros en estado estable. En el semen de sujetos sanos
pomalidomida se distribuye a una concentración de aproximadamente el 67%
del nivel de plasma a las 4 horas posteriores a la administración
(aproximadamente Tmáx) tras 4 días de administración de 2 mg una vez al
día. La unión in vitro de los enantiómeros de pomalidomida a las
proteínas plasmáticas en humanos oscila entre el 12% y el 44% y no es
dependiente de la concentración.
Biotransformación: En sujetos
sanos que han recibido una dosis única por vía oral de
[14C]-pomalidomida (2 mg), pomalidamida es la mayor sustancia circulante
(aproximadamente el 70% de la radioactividad del plasma) in vivo. No se
hallaron metabolitos en concentración > 10% relativos a la
radioactividad total o relacionada en plasma.
Las rutas metabólicas
principales de la radioactividad excretada son los procesos de
hidroxilación con la posterior glucuronidación, o hidrólisis. Los
estudios in vitro identificaron al CYP1A2 y al CYP3A4 como las enzimas
primarias implicadas en la hidroxilación de pomalidomida mediada por
CYP, con contribuciones menores adicionales del CYP2C19 y CYP2D6.
Pomalidomida es también un sustrato de la glicoproteína-P in vitro. La
administración concomitante de pomalidomida con el potente inhibidor del
CYP3A4/5 Y de la Gp-P, ketoconazol, o con el potente inductor del
CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró ningún efecto clínicamente
relevante en la exposición a pomalidomida. La administración
concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente del CYP1A2,
fluvoxamina, en presencia de ketoconazol, incrementó la exposición a
pomalidomida al 104%, con un intervalo de confianza del 90% [del 88% al
122%], frente a pomalidomida más ketoconazol. Se debe monitorizar
estrechamente la aparición de efectos adversos en pacientes si se
administran de forma concomitante potentes inhibidores del CYP1A2 (p.
ej., ciprofloxacino, enoxacina y fluvoxamina) con pomalidomida.
Según
los datos in vitro, pomalidomida no es un inhibidor o inductor de las
isoenzimas del citocromo P-450 y no inhibió ninguno de los fármacos
transportadores que fueron estudiados. No se espera que pomalidomida
pueda causar interacciones medicamentosas clínicamente relevantes cuando
se administra de forma concomitante con sustratos de estas rutas.
Eliminación:
En sujetos sanos pomalidomida se elimina con una mediana de semivida
plasmática de aproximadamente 9,5 horas y de unas 7,5 horas en pacientes
con mieloma múltiple. Pomalidomida tiene una media de aclaramiento
corporal total (Cl/F) de aproximadamente 7-10 l/h.
Tras una dosis
única por vía oral de [14C]-pomalidomida (2 mg) en sujetos sanos,
aproximadamente el 73% y el 15% de la dosis radioactiva se eliminó por
la orina y las heces, respectivamente, con aproximadamente el 2% y el 8%
del radiocarbono administrado eliminado como pomalidomida en orina y
heces.
Pomalidomida se metaboliza ampliamente antes de la excreción
con los resultantes eliminados principalmente por la orina. Los tres
metabolitos predominantes en la orina (formados mediante hidrólisis o
hidroxilación con posterior glucuronidación) representan,
aproximadamente, el 23%, 17% y 12%, respectivamente, de la dosis en la
orina.
Los metabolitos dependientes del CYP representan
aproximadamente el 43% de la radiactividad total excretada, mientras que
los metabolitos hidrolílicos no dependientes del CYP representan el
25%, y la excreción de pomalidomida inalterada representa el 10% (2% en
orina y 8% en heces).
Farmacocinética poblacional: Según
análisis de farmacocinética poblacional basado en un modelo
bicompartimental, los sujetos sanos y los pacientes con mieloma múltiple
mostraron aclaramiento aparente (Cl/F) y volumen de distribución
aparente en el compartimento central (V2/F) comparables. En tejidos
periféricos, pomalidomida fue absorbida preferentemente por los tumores
con un aclaramiento de distribución aparente en el compartimento
periférico (Q/F) y. un volumen de distribución aparente en el
compartimento periférico (V3/F) 3,7 veces y 8 veces mayor,
respectivamente. comparado con los sujetos sanos.
Población pediátrica: No existen datos disponibles sobre la administración de pomalidomida en niños o adolescentes (< I8 años de edad).
Población de edad avanzada:
No existen datos farmacocinéticos disponibles en personas de edad
avanzada. En los estudios clínicos los pacientes de edad avanzada (>
65 años) expuestos a pomalidomida no requirieron ningún ajuste de dosis.
Insuficiencia renal: No se ha realizado ningún estudio con pomalidomida en sujetos con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática: No se ha realizado ningún estudio con pomalidomida en sujetos con insuficiencia hepática.
Farmacodinamia:
Estudios clínicos:
Eficacia clínica y seguridad:
Se evaluó la eficacia y seguridad de pomalidomida en combinación con
dexametasona en un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado y
abierto (CC-4047-MM-003), donde se comparó el tratamiento de
pomalidomida más una dosis baja de dexametasona (Pom+LD-Dex) frente a
una dosis alta de dexametasona sola (HD-Dex.) en pacientes adultos con
mieloma múltiple en recaída y refractario que ya habían recibido al
menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y
que habían mostrado progresión de la enfermedad durante el último
tratamiento. En el estudio participaron un total de 455 pacientes: 302
en el grupo Pom+LD-Dex y 153 en el grupo HD-Dex. La mayoría de los
pacientes eran varones (59%) y caucásicos (79%); la mediana de edad de
toda la población era de 64 años (min, máx: 35, 87 años).
Los
pacientes del grupo Pom+LD-Dex tomaron 4 mg de pomalidomida por vía oral
en los días del 1 al 21 en cada ciclo de 28 días. Se administró la
dosis de LD-Dex (40 mg) una vez al día en los días 1, 8, 15 y 22 de un
ciclo de 28 días. En el grupo HD-Dex, los pacientes tomaron dexametasona
(40 mg) una vez al día en los días del 1 al 4, del 9 al 12 y del 17 al
20 en un ciclo de 28 días. Los pacientes mayores de 75 años iniciaron el
tratamiento con dexametasona 20 mg. Los pacientes continuaron con el
tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.
La variable principal de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP) de acuerdo con los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG). Para la población por intención de tratar (IDT), la mediana del tiempo de SLP según revisión del Independent Review Adjudication Committee
(IRAC) basada en los criterios del IMWG fue de 15,7 semanas (IC de 95%;
13,0; 20,1) en el grupo Pom+LD-Dex; la tasa estimada de supervivencia
libre de eventos a las 26 semanas fue del 35,99% (±3,46%). En el grupo
HD-Dex, la mediana del tiempo de SLP fue de 8,0 semanas (IC de 95%: 7,0;
9,0); la tasa estimada de supervivencia libre de eventos a las 26
semanas fue del 12,15% (± 3,63%).
Se evaluó la SLP en varios
subgrupos relevantes: sexo, raza, estatus de rendimiento ECOG, factores
de estratificación (edad, población con enfermedad, terapias antimieloma
previas [2, > 2]) parámetros de relevancia pronóstica seleccionados
(niveles basales de beta-2 microglobulina, niveles basales de albúmina,
insuficiencia renal basal y riesgo citogenético) y exposición y
refractariedad a terapias antimieloma previas, Independientemente del
subgrupo evaluado, la SLP fue generalmente consistente con la observada
en la población por IDT en ambos grupos de tratamiento.
En la tabla 1 se resumen los resultados de la supervivencia libre de progresión para la población por IDT.
| Tabla 1. Tiempo de supervivencia libre de progresión según revisión del IRAC basada en los criterios IMWG (prueba de log-rank estratificada) (población por IDT) | ||
| Pom+LD-Dex (N=302) | HD-Dex (N=153) | |
| Supervivencia libre de progresión (SLP), n | 302 (100,0) | 153 (100,0) |
| Censurado, n (%) | 138 (45,7) | 50 (32,7) |
| Progresión/muerte, n (%) | 164 (54,3) | 103 (67,3) |
| Tiempo de supervivencia libre de progresión (semanas) | ||
| Medianaa | 15,7 | 8,0 |
| [IC de 95% bilateral]b | [13,0; 20,1] | [7,0; 9,0] |
| Razón de riesgo (Hazard Ratio) (Pom+LD-Dex: HD-Dex) [IC de 95% bilateral]c | 0.45 [0,35; 0,591 | |
| Valor P (bilateral) de la prueba de log-rankd | < 0,001 | |
Nota: IC=Intervalo de confianza; IRAC=Comité Independiente Revisor de Evaluación
a La mediana está basada en la estimación de Kaplan-Meier.
b Intervalo de confianza de 95% de la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión
c
Basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox que compara las
funciones de riesgo asociadas con los grupos de tratamiento,
estratificados por edad (≤ 75 frente a > 75), población con la
enfermedad (refractario a lenalidomida y bortezomib frente a no
refractario a estos dos medicamentos), y numero de terapias antimieloma
previas (=2 frente a > 2).
d El valor P está basado en
la prueba de log-rank estratificada con los mismos factores de
estratificación arriba mencionados para el modelo de Cox.
| Tabla 2. Supervivencia global: población por IDT | |||
| Estadísticas | Pom+LD–Dex (N=302) | HD–Dex (N=153) | |
| N | 302 (100,0) | 153 (100,0) | |
| Censurado | n (%) | 226 (74,8) | 95 (62,1) |
| Muerto | n (%) | 76 (25,2) | 58 (37,9) |
| Tiempo de supervivencia (semanas) | Medianaa | NE | 34,0 |
| IC de 95% bilateralb | [48,1; NE] | [23,4; 39,9] | |
| Razón de riesgo (Hazard Ratio) (Pom+LD-Dex: HD-Dex) [IC de 95% bilateralc] | 0,53 [0,37; 0,74] | ||
| Valor P (bilateral) de la prueba de log-rankd | < 0,001 | ||
Nota: IC = intervalo de confianza; NE = no estimable.
a La mediana está basada en la estimación de Kaplan-Meier.
b Intervalo de confianza de 95 % sobre la medika del tiempo de supervivencia global.
c
Basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox que compara las
funciones de riesgo asociadas con los grupos de tratamiento.
d EI valor P está basado en la prueba de log-rank no estratificada.
Contraindicaciones
Embarazo.
Mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo.
Pacientes varones incapaces de seguir o cumplir las medidas anticonceptivas requeridas.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Precauciones generales
Teratogenicidad: Pomalidomida no debe tomarse durante el
embarazo ya que es esperable un efecto teratogénico. Pomalidomida está
relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un teratógeno
conocido en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves
que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un
efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el
periodo de mayor organogénesis.
Todas las pacientes deben cumplir las
condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a menos que exista
evidencia fiable de que la paciente no tiene capacidad de gestación.
Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestación:
Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón no time
capacidad de gestación si cumple por lo menos uno de los siguientes
criterios:
Edad ≥ años y con amenorrea natural durante ≥ 2 años*.
Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista.
Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previas.
Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.
*La
amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico o
durante la lactancia no descarta la capacidad de gestación.
Asesoramiento:
En mujeres con capacidad de gestación, pomalidomida está contraindicada
a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a
continuación:
Comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.
Comprende
la necesidad de utilizar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, sin
interrupción desde 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la
duración completa del mismo y 4 semanas después de finalizarlo.
Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.
Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.
Está
informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la
necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de
embarazo.
Comprende la necesidad de comenzar a utilizar métodos
anticonceptivos tan pronto como se le dispense pomalidomida y tras haber
obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.
Comprende
la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cada 4
semanas, excepto en el caso de que se halla sometido previamente a una
ligadura de trompas de eficacia confirmada.
Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de pomalidomida.
El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con capacidad de gestación:
La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo, incluida.
la confirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado.
La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.
En
el caso de, pacientes varones que toman pomalidomida, los datos
farmacocinéticos han demostrado que pomalidomida está presente en el
semen humano. Como medida de precaución, todos los pacientes varones que
tomen pomalidomida deben cumplir los siguientes requisitos:
Comprende
el riesgo teratogénico esperado si tiene relaciones sexuales con una
mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación.
Comprende
la necesidad del uso de preservativos si tiene relaciones sexuales con
una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación que no
utiliza métodos anticonceptivos eficaces, durante el tratamiento y
durante los 7 días posteriores a la interrupción de la dosis y/o el cese
del tratamiento. Los varones vasectomizados deben utilizar
preservativos si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada ya
que la pomalidomida puede estar presente en el semen aun en ausencia de
espermatozoides.
Comprende que si su pareja se queda embarazada
mientras él está tomando pomalidomida o durante los 7 días posteriores a
la suspensión del tratamiento con pomalidomida, debe informar
inmediatamente a su médico y es recomendable derivar a su pareja a un
médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y
asesoramiento.
Anticoncepción: Las mujeres con capacidad de
gestación deben usar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces desde 4
semanas antes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta 4 semanas
después del tratamiento con pomalidomida, e incluso en el caso de
interrupción de la administración, a menos que la paciente se comprometa
a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será
confirmada mensualmente. Si la paciente no utiliza dos (2) métodos
anticonceptivos eficaces, debe ser derivada a un profesional sanitario
debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para
empezar a utilizar métodos anticonceptivos.
Los siguientes métodos pueden considerarse ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados:
Dispositivo intrauterino (DIU).
Sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel.
Sistemas "depot" de liberación de acetato de medroxiprogesterona.
Ligadura de trompas.
Relaciones
sexuales solo con varones vasectomizados; la eficacia de la vasectomía
debe confirmarse mediante dos análisis de semen negativos.
Inhibidores de la ovulación que contienen progestágeno solo (p. ej. desogestrel).
Debido
al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con
mieloma múltiple que toman pomalidomida y dexametasona, no se recomienda
el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados. Si una
paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a
uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados anteriormente. El
riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se mantiene durante un
periodo de 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con
anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos
esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con
dexametasona.
Los dispositivos intrauterinos y los sistemas de
liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor
riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia
vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe
considerarse el uso profiláctico de antibióticos.
La colocación de
dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no está recomendada,
debido al potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y
a la pérdida de sangre menstrual, que pueden suponer un peligro para
las pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia grave.
Pruebas de embarazo:
Las mujeres con capacidad de gestación deben efectuarse pruebas de
embarazo con una sensibilidad mínima de 50 mUl/ml bajo supervisión
médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a
continuación. Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de
gestación que practican una abstinencia sexual absoluta y continua.
Idealmente,
la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación deben
realizarse el mismo día. Pomalidomida se debe dispensar a las mujeres
con capacidad de gestación en un plazo de siete días tras la
prescripción.
Antes de iniciar el tratamiento: Debe efectuarse
una prueba de embarazo bajo supervisión médica durante la consulta, en
el momento de prescribir pomalidomida o en los tres días anteriores a la
visita al médico prescriptor, siempre que la paciente haya estado
usando dos (2) métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 4
semanas. La prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada
cuando inicie el tratamiento con pomalidomida.
Seguimiento y finalización del tratamiento:
Se debe repetir cada 4 semanas una prueba de embarazo bajo supervisión
médica, y realizar otras 4 semanas después de la finalización del
tratamiento, excepto en el caso de que la paciente se halla sometida a
una ligadura de trompas de eficacia confirmada. Estas pruebas de
embarazo deben efectuarse el mismo día de la consulta en que se
prescriba el medicamento o en los tres días anteriores a la visita al
médico prescriptor.
Varones: Pomalidomida está presente en el
semen humano durante el tratamiento. Como medida de precaución, y
teniendo en cuenta las poblaciones especiales con un tiempo de
eliminación potencialmente prolongado, como la insuficiencia renal,
todos los pacientes varones que tomen pomalidomida, incluyendo a
aquellos que se hayan sometido a una vasectomía, deben usar
preservativos durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la
administración y hasta 7 días después del final del tratamiento, si su
pareja está embarazada o tiene capacidad de gestación y no está usando
ningún método anticonceptivo.
Los pacientes varones no deben donar
semen o esperma durante el tratamiento (periodos de interrupción de la
dosis incluidos) ni en el plazo de 7 días después de la suspensión del
tratamiento con pomalidomida.
Precauciones adicionales: Se
debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra
persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al final del tratamiento.
Los
pacientes no deben donar sangre, semen o esperma durante el tratamiento
(periodos de interrupción de la dosis incluidos) ni en el plazo de 7
días después de la suspensión del tratamiento con pomalidomida.
Material educativo, restricciones de prescripción y dispensación:
Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a
pomalidomida, el titular de la autorización de comercialización
distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios, destinado
a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de
pomalidomida y a proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes
de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad de realizar pruebas de
embarazo.
El médico debe informar a la paciente acerca del riesgo
teratogénico esperado y de las estrictas medidas de prevención de
embarazo, especificadas en el Programa de Prevención de Embarazo, así
como proporcionar a la paciente un folleto informativo adecuado, una
tarjeta de paciente y/o una herramienta equivalente conforme al sistema
nacional implementado de tarjeta del paciente. Se ha implementado un
sistema de distribución nacional controlado.
El sistema de
distribución controlada incluye el uso de una tarjeta del paciente y/o
una herramienta equivalente para el control de la prescripción y/o
dispensación, así como la recolección de datos detallados en relación
con la indicación terapéutica, para monitorizar el uso en una indicación
no autorizada dentro del territorio nacional. Idealmente, la prueba de
embarazo, la prescripción y la dispensación deben realizarse el mismo
día.
La dispensación de pomalidomida en mujeres con capacidad de
gestación debe hacerse dentro de los 7 días de prescripción y tras haber
obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo supervisada par
un médico. Las prescripciones a mujeres con capacidad de gestación
deben tener una cantidad máxima de una (1) caja/frasco. y las
prescripciones para el resto de pacientes pueden tener una cantidad
máxima de dos (2) cajas/frascos.
Eventos hematológicos: La
reacción adversa hematológica de grado 3 o 4 notificada con mayor
frecuencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario fue
la neutropenia, seguido de anemia y trombocitopenia. Se debe monitorizar
a los pacientes en busca de posibles reacciones adversas hematológicas,
especialmente neutropenia. Se debe advertir a los pacientes que
informen rápidamente acerca de los episodios febriles que presenten. Los
médicos deben estar atentos a los signos de hemorragia en los
pacientes, incluyendo epistaxis, especialmente en el caso de medicación
concomitante conocida por aumentar el riesgo de sangrado. Debe
efectuarse a los pacientes un hemograma completo) semanal en el momento
basal, durante las primeras 8 semanas y después mensualmente. Puede ser
necesaria una modificación de la dosis. Los pacientes pueden requerir el
uso de hemoderivados y/o factores de crecimiento.
Eventos tromboembólicos:
Se han observado eventos tromboembólicos venosos (predominantemente
venosa profunda y embolia pulmonar) y eventos trombóticos arteriales en
pacientestratados con pomalidomida en combinación con dexametasona. Los
pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida
una trombosis previa, deben estar estrechamente monitorizados. Se deben
tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo
modificables (p. ej. tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se
aconseja a médicos y pacientes que están atentos a los signos y síntomas
de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que soliciten
atención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada,
dolor torácico o edema de las extremidades.
Es recomendable el uso de
terapia anticoagulante (si no está contraindicada), como el ácido
acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel, especialmente en
paciente con factores de riesgo trombótico adicionales. Después de una
cuidadosa evaluación de los factores de riesgo subyacentes del paciente
individual, se debe tomar una decisión respecto al uso de medidas
profilácticas. En los estudios clínicos los pacientes recibieron ácido
acetilsalicílico profiláctico o terapia antitrombótica alternativa. El
uso de agentes eritropoyéticos conlleva un riesgo de eventos trombóticos
incluyendo tromboembolismo. Por lo tanto, deben emplearse con pecaución
los agentes eritropoyéticos así como otros agentes que puedan aumentar
el riesgo de eventos tromboembólicos.
Neuropatía periférica:
Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con
neuropatía periférica en curso de grado ≥ 2 . Se deben adoptar las
precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes
con pomalidomida.
Disfunción cardiaca significativa: Se
excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con
una disfunción cardiaca significativa (insuficiencia cardiaca congestiva
[Clase III o IV de la NY Heart Association]; infarto de
miocardio dentro de los 12 meses desde el inicio del estudio; angina de
pecho inestable o mal controlada). Se deben adoptar las precauciones
adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con
pomalidomida.
Síndrome de lisis tumoral: Puede producirse un
síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir un
síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una carga tumoral
elevada antes del tratamiento. Se debe monitorizar estrechamente a estos
pacientes y se deben adoptar las precauciones adecuadas.
Segundas neoplasias malignas primarias:
Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias en pacientes
en tratamiento con pomalidomida. Los médicos deben evaluar
cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento,
utilizando pruebas estándar de detección de cáncer por si aparecieran
segundas neoplasias malignas primarias e instaurar el tratamiento
indicado.
Reacciones alérgicas: Se excluyó de los estudios
clínicos a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves
asociadas a talidomida o lenalidomida. Estos pacientes pueden presentar
un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deben tomar
pomalidomida,
Mareo y confusión: Se han notificado mareo y
estados de confusión con pomalidomida. Los pacientes deben evitar las
situaciones en que el mareo o la confusión puedan representar un
problema y no tomar otros medicamentos que puedan causar mareo o
confusión sin solicitar antes consejo
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La influencia de POMALYST®
sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o
moderada. Se han notificado casos de fatiga, disminución del nivel de
conciencia, confusión y mareo relacionados con el uso de pomalidomida.
Si notan estos efectos, se debe advertir a los pacientes de que no deben
conducir automóviles, utilizar máquinas o realizar cualquier actividad
peligrosa durante su tratamiento con pomalidomida.
Restricciones en el embarazo y la lactancia
Mujeres con capacidad de gestación/anticonceptivos en varones y mujeres:
Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar dos (2) métodos
anticonceptivos efectivos. Si una mujer tratada con pomalidomida se
queda embarazada, se debe suspender el tratamiento y derivar a la
paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para
su evaluación y asesoramiento. Si un paciente varón toma pomalidomida y
su pareja se queda embarazada, se recomienda derivar a la mujer a un
médico especialista o con experiencia en teratologia, para su evaluación
y asesoramiento. Pomalidomida está presente en el semen humano. Como
medida de precaución, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida
deben usar preservativos durante todo el tratamiento, durante la
interrupción de la administración y hasta 7 días después del final del
tratamiento, si su pareja está embarazada o tiene capacidad de gestación
y no está usando ningún método anticonceptivo.
Embarazo: Se
espera un efecto teratogénico de pomalidomida en humanos. Pomalidomida
está contraindicada durante el embarazo y en mujeres con capacidad de
gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones para la
prevención del embarazo.
Lactancia: Se desconoce si
pomalidornida se excreta en la leche materna. Se detectó la presencia de
pomalidomida en la leche de ratas que estaban siendo amamantadas tras
administrar el medicamento a la madre. Debido a las posibles reacciones
adversas en lactantes asociadas a pomalidomida, se debe decidir si es
necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento tras
considerar la importancia del tratamiento para la madre.
Reacciones secundarias y adversas
Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones adversas notificadas
con mayor frecuencia en los estudios clínicos han sido los trastornos
de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia (45,7%),
neutropenia (45,3%) y trombocitopenia (27%); trastornos generales y
alteraciones en el lugar de la administración, incluyendo fatiga
(28,3%), pirexia (21%) y edema periférico (13%); e infecciones e
infestaciones incluyendo neumonía (10,7%).
Las reacciones adversas
relacionadas con neuropatía periférica fueron notificadas en el 12,3% de
los pacientes y las reacciones adversas de embolismo o tromboembolismo
venoso fueron notificadas en el 3,3% de los pacientes. Las reacciones
adversas de grado 3 o 4 más frecuentes estaban relacionadas con
trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia
(41,7%), anemia (27%) y trombocitopenia (20,7%); infecciones e
infestaciones, incluyendo neumonía (9%); y trastornos generales y
alteraciones en el lugar de la administración, incluyendo fatiga (4,7%),
pirexia (3%) y edema periférico (1,3%).
La reacción adversa grave
notificada con mayor frecuencia fue la neumonía (9,3%). Otras reacciones
adversas graves notificadas incluyen neutropenia febril (4,0%),
neutropenia (2,0%) trombocitopenia (1,7%) y reacciones adversas de TEV
(1,7%).
Se observó que las reacciones adversas tendían a ocurrir con
mayor frecuencia dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con
pomalidomida.
Lista tabulada de reacciones adversas: En el estudio aleatorizado CC-4047-MM-003, un total de 302 pacientes con mieloma
múltiple
en recaída y refractario fueron tratados con 4 mg de pomalidomida
administrada una vez al día durante 21 días en cada ciclo de 28 días, en
combinación con una dosis baja semanal de dexametasona.
Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con pomalidomida y
dexametasona
se incluyen a continuación, según el sistema de clasificación por
órganos y la frecuencia (SOC por sus siglas en ingles) para todas las
reacciones adversas y para las reacciones adversas de grado 3 o 4.
Las
frecuencias de las reacciones adversas son las notificadas en el grupo
de pomalidomida más dexametasona del estudio CC-4047-MM-003 (n=302). Las
reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad
dentro de cada intervalo de SOC (por sus siglas en inglés) y de
frecuencia. Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como:
muy frecuenles (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco
frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).
| Clasificación de órganos del sistema MedDRA/Término preferido | Todas las reacciones adversas/Frecuencia | Reacciones adversas de grado 3-4/Frecuencia |
| Infecciones e infestaciones: | Muy frecuentes: Neumonía. | Frecuentes: Sepsis neutropénica, neumonía, bronconeumonía, infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior. |
| Frecuentes: Sepsis neutropénica, bronconeumonía, bronquitis, infección del tracto respiratorio, infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis. | Poco frecuentes: Bronquitis. | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático: | Muy frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia. | Muy frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, anemia. |
| Frecuentes: Neutropenia febril, pancitopenia | Frecuentes: Neutropenia febril, leucopenia, pancitopenia | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición: | Muy frecuentes: Disminución del apetito | |
| Frecuentes: Hiperpotasemia, hiponatremia | ||
| Poco frecuentes: Síndrome de lisis tumoral | Poco frecuentes: Disminución del apetito, síndrome de lisis tumoral | |
| Trastornos psiquiátricos: | Frecuentes: Estado de confusión | |
| Trastornos del sistema nervioso: | Frecuentes: Disminución del nivel de conciencia, neuropatía sensitiva periférica, mareo, temblor | Frecuentes: Disminución del nivel de conciencia |
| Poco frecuentes: Neuropatía sensitiva periférica, mareo, temblor | ||
| Trastornos del oído y del laberinto: | Frecuentes: Vértigo | |
| Trastornos cardíacos: | Frecuentes: Trombosis venosa profunda | Poco frecuentes: Trombosis venosa profunda |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: | Muy frecuentes: Disnea, tos | Frecuentes: Disnea |
| Frecuentes: Embolia pulmonar, epistaxis | Poco frecuentes: Embolia pulmonar, tos, epistaxis | |
| Trastornos gastrointestinales: | Muy frecuentes: Diarrea, náuseas, estreñimiento | Frecuentes: Diarrea, vómitos, estreñimiento |
| Frecuentes: Vómitos | Poco frecuentes: Náuseas | |
| Trastornos hepatobiliares: | Poco frecuentes: Hiperbilirrubinemia | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: | Frecuentes: Erupción, prurito | Frecuentes: erupción |
| Trastornos musculo- esqueléticos y del tejido conjuntivo: | Muy frecuentes: Dolor óseo, espasmos musculares | Frecuentes: Dolor óseo |
| Poco frecuentes: Espasmos musculares | ||
| Trastornos renales urinarios: | Frecuentes: Insuficiencia renal, retención urinaria | Frecuentes: Insuficiencia renal |
| Poco frecuentes: Retención urinaria | ||
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama: | Frecuentes: Dolor pélvico | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: | Muy frecuentes: Fatiga, pirexia, edema periférico | Frecuentes: Fatiga, pirexia, edema periférico |
| Exploraciones complementarias: | Frecuentes: Disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento de la alanita aminotransferasa | Frecuentes: Disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de plaquetas, aumento de la alanita aminotransferasa |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas:
Teratogenicidad:
Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida.
Talidomida es un principio activo con acción teratogénica conocida en
humanos, que causa defectos de nacimiento graves que pueden poner en
peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en
ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor
organogénesis. Si se toma pomalidomida durante el embarazo, se espera un
efecto teratogénico de pomalidomida en los seres humanos.
Neutropenia
y trombocitopenia: El 45,3% de los pacientes que recibieron
pomalidomida más dosis bajas de dexametasona (Pom + LD-Dex) experimentó
neutropenia, frente al 19,5% de los pacientes que recibieron dosis altas
de dexametasona (HD-Dex). La neutropenia fue de grado 3 o 4 en un 41,7%
de los pacientes que recibieron Pom+ LD-Dex frente al 14,8% de los que
recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Porn + LD-Dex, la
neutropenia fue grave en una minoría (2,0% de los pacientes), no tuvo
como consecuencia la suspensión del tratamiento, y se asoció con la
interrupción del tratamiento en un 21,0% de los pacientes y con una
reducción de la dosis en un 7,7% de los pacientes.
El 6,7% de los
pacientes que recibieron Porn + LD-Dex experimentó neutropenia febril
(NF), frente a ninguno de aquéllos que recibieron HD-Dex. Todos los
casos fueron notificados como de grado 3 o 4. La NF fue notificada como
grave en un 4,0% de los pacientes. Asimismo, la NF se asoció con una
interrupción de la dosis en un 3,7% de los pacientes, con una reducción
de la dosis en un 1,3% de los pacientes y con ningún caso de suspensión
del tratamiento.
El 27,0% de los pacientes que recibieron Pom +
LD-Dex experimentó trombocitopenia frente a un 26,8% de los pacientes
que recibieron HD-Dex. La trombocitopenia fue de grado 3 o 4 en un 20,7%
de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex frente a un 24,2% de los
que recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, la
trombocitopenia fue grave en un 1,7% de los pacientes, conllevó una
reducción de la dosis en un 6,3% de los pacientes, una interrupción de
la dosis en un 8% de los pacientes y la suspensión del tratamiento en un
0,7% de los pacientes.
Infección: La infección fue la toxicidad no
hematológica más frecuente, con una incidencia del 55,0% en los
pacientes que recibieron Pom + LD-Dex frente al 48,3% en los pacientes
que recibieron HD-Dex. Aproximadamente Ia mitad de dichas infecciones
fueron de grado 3 o 4; un 24,0% en los pacientes tratados con Pom +
LD-Dex y un 22,8% en los pacientes tratados con HD-Dex.
Entre los
pacientes tratados con Pom + LD-Dex las infecciones notificadas con
mayor frecuencia fueron la neumonía y la infección del tracto
respiratorio superior (en un 10,7% y un 9,3% de los pacientes,
respectivamente); con un 24,3% de las infecciones notificadas,
clasificadas como graves o mortales (grado 5) en el 2,7% de los
pacientes tratados. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex las
infecciones conllevaron la suspensión de la dosis en un 2,0% de los
pacientes, la interrupción del tratamiento en un 14,3% de los pacientes y
la reducción de la dosis en un 1,3% de los pacientes.
Eventos tromboembólicos: El 3,3% de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex y un 2,0% de los pacientes que
recibieron
HD-Dex experimentaron un embolismo o tromboembolismo venoso. El 1,3% de
los pacientes que recibieron Pom+ LD-Dex experimentó reacciones de
grado 3 o 4 frente a ningún caso entre los pacientes que recibieron
HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, el TEV se notificó
como grave en el 1,7%, no se notificó ninguna reacción adversa mortal en
los estudios clínicos y el TEV no se asoció con suspensión de la dosis.
La
profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en
pacientes de alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes
participantes en los estudios clínicos. Se recomienda terapia
anticoagulante (a no ser que esté contraindicada).
Neuropatía
periférica: Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con
neuropatía periférica en curso de grado ≥ 2. El 12,3% de los pacientes
que recibieron Pom+ LD-Dex experimentaron una neuropatía periférica, la
mayoría de grado 1 o 2, frente a un 10,7% de los pacientes que
recibieron HD-Dex. El 1,0% de los pacientes que recibieron Porn+LD-Dex
experimentó reacciones de grado 3 o 4 frente al 1,3% de los pacientes
que recibieron HD-Dex. En los estudios clínicos, ninguna de las
neuropatías periféricas se notificó como grave en los pacientes tratados
con Pom+LD-Dex y la neuropatía periférica condujo a la suspensión de la
dosis en un 0,3% de los pacientes.
La mediana del tiempo hasta la
aparición de la neuropatía fue de 2,1 semanas, con una variación de 0,1 a
48,3 semanas. La mediana del tiempo hasta la aparición fue inferior en
los pacientes que recibieron HD-Dex comparado con los pacientes tratados
con Pom+LD-Dex (1,3 semanas frente a 2,1 semanas).
La mediana del
tiempo hasta la desaparición de los síntomas fue de 22,4 semanas en los
pacientes que recibieron Pom+LD-Dex y de 13,6 semanas en los pacientes
que recibieron HD-Dex. El límite inferior del intervalo de confianza del
95% fue de 5,3 semanas en los pacientes tratados con Pom+LD-Dex y de
2,0 semanas en los pacientes que recibieron HD- Dex.
Interacciones medicamentosas y de otro género
Efecto de POMALYST® sobre otros medicamentos:
No se espera que pomalidomida pueda causar interacciones medicamentosas
farmacocinéticas clínicamente relevantes debido a la inhibición o
inducción de la isoenzima P450, o inhibición de transportadores cuando
se administra de forma concomitante con sustratos de estas enzimas o
transportadores. No se ha evaluado clínicamente el potencial de estas
interacciones medicamentosas, incluyendo el posible impacto de
pomalidomida en la farmacocinética de los anticonceptivos orales
combinados.
Efecto de otros medicamentos sobre POMALYST®:
Pomalidomida se metaboliza parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5. También
es un sustrato de la glicoproteína P. La administración concomitante de
pomalidomida con ketoconazol, inhibidor potente del CYP3A4/5 y de Ia
Gp-P, o con el inductor potente del CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró
ningún efecto clínicamente relevante a la exposición a pomalidomida. La
administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente
del CYP1A2 fluvoxamina en presencia de ketoconazol, incrementó la
exposición a pomalidomida en un 104%, con un intervalo de confianza del
90% [del 88% al 122%], frente a pomalidomida más ketoconazol. Se debe
vigilar de cerca a los pacientes por la aparición de reacciones
adversas, si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej.,
ciprofloxacino, enoxacina y fluvoxamina) de forma concomitante con
pomalidomida.
Dexametasona: La administración concomitante de
múltiples dosis de hasta 4mg de pomalidomida con dexametasona de 20 mg a
40 mg (un inductor leve a moderado de varias enzimas CYP, incluido el
CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no tuvo ningún efecto sobre la
farmacocinética de pomalidomida frente a pomalidomida administrada sola.
Se
desconoce el efecto de dexametasona sobre la warfarina. Se aconseja
realizar una monitorización rigurosa de la concentración de warfarina
durante el tratamiento.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad
Datos preclínicos sobre seguridad:
Estudios de toxicidad de dosis repetidas:
La administración crónica de pomalidomida en ratas en dosis de 50, 250 y
1000 mg/kg/día durante 6 meses fue bien tolerada. No se detectó ningún
efecto adverso hasta los 1000 mg/kg/día (una tasa de exposición 175
veces más elevada que la dosis clínica de 4 mg).
Se evaluó
pomalidornida en monos en estudios de dosis repetidas de basta 9 meses
de duración. En estos estudios, los monos mostraron, una mayor
sensibilidad a los efectos de pomalidomida que las ratas. Las
toxicidades primarias observadas en monos estuvieron relacionadas con
los sistemas hematopoyético/linforreticular. En el estudio de 9 meses en
monos con dosis de 0,05, 0,1 y 1 mg/kg/día se observó morbilidad y
eutanasia temprana de 6 animales a dosis de 1 mg/kg/dia que fueron
atribuidas a los efectos inmunosupresores (infección por estafilococos,
reducción de los linfocitos en sangre periférica, inflamación crónica
del intestino grueso, reducción histológica de los linfocitos e
hipocelularidad de la médula ósea) a exposiciones elevadas de
pomalidomida (15 veces la tasa de exposición comparada con una dosis
clínica de 4 mg).
Dichos efectos inmunosupresores provocaron la
eutanasia temprana de 4 monos debido a su mal estado de salud (heces
líquidas, inapetencia, ingesta de alimentos reducida y pérdida de peso);
la evaluación histopatológica de estos animales demostró inflamación
crónica del intestino grueso y atrofia vellosa del intestino delgado. Se
observó infección por estafilococos en 4 monos; 3 de estos respondieron
al tratamiento con antibióticos y uno murió sin tratamiento. Además,
resultados consistentes con la leucemia mielógena aguda llevaron a la
eutanasia de un mono; las observaciones clínicas y la patología clínica
y/o alteraciones de la médula ósea observadas en este animal eran
consistentes con inmunosupresión.
La proliferación mínima o leve en
los conductos biliares con incrementos asociados de la ALP y de la GGT
también se observaron a dosis de 1 mg/kg/día. La evaluación de los
animales recuperados indicó que todos los resultados relacionados con el
tratamiento eran reversibles a las 8 semanas del cese de la
administración, excepto la proliferación de los conductos biliares
intrahepáticos observada en 1 animal en el grupo de 1 mg/kg/día. El
nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0,1 rng/kg/día (una
tasa de exposición relativa de 0,5 veces comparada con la dosis clínica
de 4 mg).
Genotoxicidad/carcinogenicidad: Pomalidomida no
resultó mutagénica en los ensayos de mutaciones bacterianas y de los
mamíferos, y no indujo aberraciones cromosómicas en los linfocitos de
sangre periférica en humanos así como tampoco a la formación de
micronúcleos en eritrocitos policromáticos en la médula ósea de ratas a
las que les fueron administradas dosis de hasta 2000 mg/kg/día. No se
han realizado estudios de carcinogenicidad.
Fertilidad y desarrollo embrionario temprano:
En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano, en
ratas, se administró pomalidomida a los machos y las hembras a dosis de
25, 250 y 1000 mg/kg/día. El examen uterino en el día de gestación 13
mostró una reducción de la cantidad media de embriones viables y un
aumento en la pérdida post-implantación con todos los niveles de dosis.
Por consiguiente, el NOAEL en estos eventos observados fue < 25
mg/kg/día (con un AUC24h de 39960 ngoh/ml (nanogramo por
hora/mililitros) para la dosis más baja evaluada y una tasa de
exposición 99 veces relativa a la dosis clínica de 4 mg). Cuando los
machos tratados en este estudio fueron apareados con hembras no
tratadas, todos los parámetros uterinos fueron comparables a los
controles. Según estos resultados, los efectos observados fueron
atribuidos al tratamiento de las hembras.
Desarrollo embriofetal:
Pomalidomida resultó ser teratógena en ratas y conejos cuando se
administró durante el periodo de mayor organogénesis; En el estudio de
toxicidad sobre el desarrollo embriofetal de la rata, se observaron
malformaciones relacionadas con la ausencia de vejiga urinaria, ausencia
de la glándula tiroidea, así como la fusión y la desalineación de los
elementos vertebrales torácicos y lumbares (arcos centrales y/o
neurales) a todos los niveles de dosis (25, 50 y 1000 mg/kg/día).
En
este estudio no se observó toxicidad materna. Por ello, el NOAEL materna
fue de 1000 mg/kg/día, y el NOAEL para la toxicidad de desarrollo fue
< 25 mg/kg/día (con un AUC24h de 34340 ng·h/ml en el día de gestación
17 para la dosis más baja evaluada y la tasa de exposición fue de 85
veces comparada con la dosis clínica de 4 mg). En conejos, pomalidomida a
dosis entre los 10 y 250 mg/kg/día produjo malformaciones en el
desarrollo embriofetal. Se observaron aumentos de las anomalías
cardiacas a todas las dosis con aumentos significativos a 250 mg/kg/día.
A
dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día se registró un ligero aumento de la
pérdida post-implantación y un ligero descenso en el peso del feto. A
dosis de 250 mg/kg/día, las malformaciones fetales incluyeron anomalías
en las extremidades (extremidades anteriores y posteriores dobladas y/o
giradas, ausencia de dígito o dígito libre) y malformaciones
esqueléticas asociadas (metacarpiano no osificado, metacarpiano y
falange no alineados, ausencia de dígito, falange no osificada y tibia
corta no osificada o doblada); dilatación moderada de los ventrículos
laterales del cerebro; ubicación anormal de la arteria subclavia
derecha; ausencia de los lóbulos intermedios pulmonares; par de riñones
desplazados hacia abajo; morfología hepática alterada; ausencia de
osificación de la pelvis u osificación incompleta; aumento media de las
costillas torácicas supernumerarias y reducción media de los tarsales
osificados. Además, se observó una ligera reducción en el incremento del
peso materno, una reducción significativa de los triglicéridos, y una
reducción significativa del peso absoluto y relativo del bazo a dosis de
entre 100 y 250 mg/kg/día. El NOAEL materno fue de 10 mg/kg/día y el
NOAEL del desarrollo fue de < 10 mg/kg/día (con un AUC24h de 418
ng·h/ml en el día de gestación 19 para la dosis más baja evaluada,
similar a la obtenida con una dosis clínica de 4 mg).
Fertilidad:
Se sabe que pomalidomida tiene un efecto negativo sobre la fertilidad y
que es teratogénica en los animales. Tras su administración a conejas
embarazadas, pomalidomida atravesó la placenta y se detectó en la sangre
fetal.
Dosis y vía de administración
El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de
médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.
La dosis inicial recomendada es de 4 mg de POMALYST®
una vez al día por vía oral, en los días del 1 al 21 de ciclos
repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg
por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de
tratamiento de 28 días.
La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio.
El tratamiento debe suspenderse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.
Modificación o interrupción de la dosis de pomalidomida:
Las instrucciones para la interrupción y reducción de la dosis de
pomalidomida relacionada con reacciones adversas hematológicas se
indican en la siguiente tabla:
Instrucciones para la modificación de la dosis de pomalidomida:
| Toxicidad | Modificación de la dosis |
| Neutropenia: | |
| RAN* < 0,5 x 1010/l o neutropenia febril (fiebre ≥ 38,5°C y RAN < 1 x 1010/l). | Interrumpir el tratamiento con pomalidomida, control semanal del hemograma completo. |
| RAN vuelve a ≥ 1 x 1010/l | Reanudar el tratamiento con 3 mg de pomalidomida al día. |
| Con cada disminución posterior a < 0,5 x 1010/l | Interrumpir el tratamiento con pomalidomida. |
| RAN vuelve a ≥ 1 x 1010/l | Reanudar el tratamiento con 1 mg menos de pomalidomida que la dosis previa. |
| Trombocitopenia: | |
| Recuento de plaquetas < 25 x 1010/l | Interrumpir el tratamiento con pomalidomida, control semanal del hemograma completo. |
| Recuento de plaquetas vuelve a ≥ 50 x 1010/l | Reanudar el tratamiento con 3 mg de pomalidomida al día. |
| Con cada disminución posterior a < 25 x 1010/l | Interrumpir el tratamiento con pomalidomida. |
| Recuento de plaquetas vuelve a ≥ 50 x 1010/l | Reanudar el tratamiento con 1 mg menos de pomalidomida que la dosis previa. |
* RAN - Recuento absoluto de neutrófilos
Para iniciar un nuevo ciclo de pomalidomida, el recuento de neutrófilos debe ser ≥ 1 x 1010/l y el recuento de plaquetas debe ser ≥ 50 x 1010/l.
En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento.
En
el caso de otras reacciones adversas de grado 3 o 4 relacionadas con
pomalidomida, el médico debe considerar interrumpir el tratamiento y
reanudarlo con un 1 mg menos que la dosis previa una vez que se haya
disminuido la reacción adversa a un grado inferior o igual a 2.
Si la
reacción adversa ocurre tras disminuciones de la dosis a 1 mg, entonces
debe suspenderse el tratamiento con este medicamento.
Instrucciones para la modificación de la dosis de dexametasona:
| Toxicidad | Modificación de la dosis |
| Dispepsia = grado 1-2 Dispepsia ≥ grado 3 | Mantener la dosis y tratar con antihistamínicos H2 o equivalentes. Reducir la dosis en un nivel de dosis si los síntomas persisten. Interrumpir la administración hasta que se controlen los síntomas. Añadir antihistamínicos H2 o equivalentes y reducir la dosis en un nivel cuando se reanude su administración. |
| Edema ≥ grado 3 | Usar diuréticos según sea necesario y reducir la dosis en un nivel de dosis. |
| Confusión o cambios en el estado de ánimo ≥ grado 2 | Interrumpir la administración hasta que desaparezcan los síntomas. Cuando se reanude su administración reducir la dosis en un nivel de dosis. |
| Debilidad muscular ≥ grado 2 | Interrumpir la administración hasta que la debilidad muscular sea ≤ grado 1. Reiniciar la dosis con una reducción de un nivel. |
| Hiperglucemia ≥ grado 3 | Reducir la dosis en un nivel de dosis. Tratar con insulina o hipoglucemiantes orales según sea necesario. |
| Pancreatitis aguda | Suspensión de dexametasona del régimen de tratamiento del paciente |
| Otros efectos adversos relacionados con dexametasona ≥ grado 3 | Interrumpir la administración de dexametasona hasta que los efectos adversos sean de grado ≤ 2. Reanudar su administración con una reducción de un nivel de la dosis. |
Niveles de reducción de la dosis de dexametasona:
Niveles de reducción de la dosis (≤ 75 años de edad):
dosis inicial= 40 mg; nivel de dosis- l= 20 mg; nivel de dosis -2= 10
mg en los dlas 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.
Niveles de reducción de la dosis (> 75 años de edad):
dosis inicial= 20 mg; nivel de dosis- 1= 12 mg; nivel de dosis -2= 8 mg
en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.
Si la recuperación de las toxicidades tarda más de 14 días, la dosis de dexametasona se reducirá en un nivel de dosis.
Población pediátrica: No existe una recomendación de uso específica para POMALYST® en niños de 0 a 17 años para la indicación del mieloma múltiple.
Pacientes de edad avanzada:
No se requiere ningún ajuste de dosis de pomalidomida. En pacientes de
> 75 años de edad, la dosis inicial de dexametasona es de 20 mg una
vez día en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28
días.
Insuficiencia renal: No se ha realizado ningún estudio
sobre el uso de pomalidomida en sujetos con insuficiencia renal. Los
pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de
creatinina < 45 ml/min) se excluyeron de los estudios clínicos. Los
pacientes con insuficiencia renal deben ser monitorizados cuidadosamente
por la aparición de' reacciones adversas.
Insuficiencia hepática:
No se ha realizado ningún estudio sobre el uso de pomalidomida en
sujetos con insuficiencia hepática. Los pacientes con una concentración
sérica de bilirrubina total > 2,0 mg/dl se excluyeron de los estudios
clínicos. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser
monitorizados cuidadosamente por la aparición de reacciones adversas.
Vía de administración: Oral. POMALYST®
debe tomarse a la misma hora cada día. Las cápsulas no deben abrirse,
romperse ni masticarse. Este medicamento debe tomarse entero,
preferiblemente con agua, con o sin alimentos. Si el paciente olvida
tomar una dosis de POMALYST® un día, el paciente debe
entonces tomar la próxima dosis al día siguiente a la hora habitual. Los
pacientes no deben ajustar la dosis para compensar una dosis olvidada
en días anteriores.
Presentaciones
Caja por 21 cápsulas.
Recomendaciones sobre almacenamiento
Almacenar a temperatura no mayor de 30°C.
Leyendas de protección
Mantener fuera del alcance de los niños. Este medicamento se encuentra dentro del plan de farmacovigilancia activa, y presenta plan de gestión de riesgo. Este medicamento solo debe utilizarse bajo estricto control y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta.
Registro sanitario
II-59879/2016
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