Acción Terapéutica: Antineoplásico
Forma Farmacéutica: Solución inyectable
Laboratorio: IMA
Distribuido por: Schmidts Pharma
Forma farmacéutica y formulación
Cada frasco ampolla de PACLITAXEL contiene solución estéril para inyección por ml:
Paclitaxel 6 mg
Aceite de Castor Polioxietilado 527 mg
Alcohol absoluto c.s.p. 1 ml
Descripción
ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antineoplásico.
Indicaciones terapéuticas
Paclitaxel está indicado para aplicar en pacientes con carcinoma metastásico de Ovario, en los que han fallado los tratamientos de primera línea y/o la quimioterapia subsecuente. Paclitaxel está indicado para aplicar en pacientes con cáncer de mama en los que han fallado los tratamientos de combinación quimioterápica para la enfermedad metastásica, o si existe una recaída de la misma dentro de los seis meses de aplicación de la quimioterapia adyuvante. Antes de esta terapia debe incluírse una antraciclina, a no ser que esté clínicamente contraindicado. Paclitaxel está indicado en el Sarcoma de Kaposi asociado al SIDA.
Farmacocinética y farmacodinamia
Acción farmacológica: Paclitaxel es un agente
antimicrotubular que promueve el ensamblaje de los microtúbulos
provenientes de los dimeros de la tubulina y estabiliza los
microtúbulos, impidiendo la despolimerización.- Dicha estabilidad
resulta en la inhibición de la reorganización dinámica normal de la
red de microtúbulos, la cual resulta de gran importancia para las
funciones celulares de interfase y mitóticas vitales. Asimismo,
Paclitaxel induce las series anormales o “atados” de microtúbulos por
todo el ciclo celular y múltiples ásteres de microtúbulos durante la
mitosis. Con posterioridad a la administración intravenosa, las
concentraciones plasmáticas de Paclitaxel declinaron de una manera
bifásica. La rápida declinación inicial representa la distribución al
compartimiento periférico y la eliminación de la droga. La fase
posterior se debe, en parte, a una emanación relativamente lenta de
Paclitaxel a partir del compartimiento periférico.
Farmacocinética:
Los parámetros farmacocinéticos de Paclitaxel, luego de infusiones de 3
a 24 horas en niveles de dosis ubicados entre los 135 y 175 mg/m²,
fueron determinados en un estudio randomizado de Fase III, que se
realizó en pacientes con cáncer ovárico. Según lo investigado, parece
ser que, con la infusión de 24 horas un aumento del 30% observado en
la dosis administrada (135 mg/m² versus 175 mg/m²) incrementó la Cmax en
un 87%, mientras que la AUC (0-∞) siguió siendo proporcional. No
obstante con una infusión de 3 horas, para un incremento del 30% de la
dosis, la Cmax. y la AUC (0-∞) fueron incrementadas en un 68% y 89%,
respectivamente. El volumen aparente medio de distribución a estado
constante, una vez administrada la infusión de 24 hs. varió de 227 a
688 L/m² indicando una extensiva distribución extravascular y/o el
enlace tisular de Paclitaxel.
La farmacocinética de Paclitaxel fue
también evaluada en pacientes adultos con cáncer que recibieron dosis
únicas de 15-135 mg/m², administradas mediante infusiones de 1 hora (n
= 15); de 30–275 mg/m², administradas mediante infusiones de 24 horas
(n = 54) en estudios de Fase I y II. Los estudios in vitro acerca del
enlace a las proteínas séricas humanas, durante los cuales se utilizaron
concentraciones de Paclitaxel que variaban de 0,1 a 50 µg/mL, indican
que entre el 89% y98% de la droga experimenta enlaces. La presencia
de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no afectaron el
enlace proteico observado en Paclitaxel. Luego de producida la
administración intravenosa de dosis de 15 a 275 mg/m², como
infusiones de 1,6 y 24 horas, los valores medios de las dosis únicas
(SD) para la recuperación urinaria acumulativa de la droga inalterable
oscilaban entre el 1,3% (0,5%) y el 12,6% (16,2%) de la dosis
administrada, indicando un clearance exclusivo no renal. En el caso de 5
pacientes a los cuales se les administró una dosis de 225 ó 250 mg/m²
de radiorotulado, como una infusión de 3 horas, una SE media de 71%
(8%) de la radioactividad resultó excretada en la materia fecal durante
el transcurso de 120 horas, mientras que el 14% (1%) fue recuperado en
la orina. La recuperación total de radioactividad varió entre el 56%
al 101% de la dosis administrada. Paclitaxel representaba un
porcentaje medio del 5% de la radioactividad administrada recuperada
en la materia fecal del paciente, mientras que los metabolitos,
fundamentalmente el6α-hidroxipaclitaxel, explicaban ese equilibrio.
Estudios
in vitro realizados sobre los microsomas del hígado humano y con
rebanadas de tejidos, lograron demostrar que Paclitaxel fue
metabolizado, especialmente el 6α-hidroxipaclitaxel, por el citocromo
P450 de la isoenzima CYP2C8, y a los dos metabolitos menores, el 3´-p
-hidroxipaclitaxel, y el 6α,3´-p-dihidroxipa- clitaxel, por parte del
CYP3A4. In vitro, el metabolismo de Paclitaxel al 6α-hidroxipaclitaxel
fue inhibido por un determinado número de agentes (ketoconazol,
verapamil, diazepan, quinidina, dexametasona, ciclosporina, tenipósido,
etopósido, y vincristina) No obstante, las concentracio- nes utilizadas
excedieron aquellas que se hallaron in vivo, a continuación de
las dosis terapéuticas normales. Testosterona, 17α-etinil
estradiol, eritromicina, ácido retinoico, y quercetina, un inhibidor
específico de la isoenzima CYP2C8, también logró inhibir la formación
del 6α-hidroxipaclitaxel in vitro.
La farmacocinética de Paclitaxel
puede asimismo verse alterada in vivo, como resultado de interacciones
con compuestos que resultan ser substratos, inductores o inhibidores de
la CYP2C8 y/o CYP3A4. No se ha efectuado investigación alguna sobre el
efecto de la disfunción renal o hepática sobre la disposición de
Paclitaxel. Asimismo, no se llevaron a cabo estudios de investigación
formales, respecto a las posibles interacciones de Paclitaxel con
aquellos medicamentos administrados concomitantes.
Contraindicaciones
Paclitaxel está contraindicado para los pacientes con
antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a Paclitaxel o a
otras drogas formuladas en Cremophor (aceite castor polioxietilado).
No debería utilizarse en pacientes con neutropenia basal menor a 1.500 células /mm³. Embarazo. Lactancia.
Precauciones generales
No se recomienda el contacto del concentrado no diluído con el
equipo de PVC o con aquellos dispositivos que suelen utilizarse para
preparar soluciones para infusiones. Para disminuir la posibilidad que
el paciente quedare expuesto al contacto con el plástico del DEHP (es
decir, el di-(2-etil-hexil)-ftalato), que puede ser lixiviado a partir
de las bolsas o “sets” de infusiones hechos con PVC, las soluciones
diluídas de Paclitaxel deberían quedar almacenadas en botellas de
vidrio o polipropileno, o en bolsas plásticas (es decir, de
polipropileno o poliofelina) Este producto debería ser administrado a
través de “sets” recubiertos de polietileno. Paclitaxel debería ser
administrado a través de un filtro “en línea” con una membrana
microporosa no mayor a los 0,22 micrones. La utilización de elementos
para filtros, tales que poseen ya incorporados tubos de entrada y
salida, recubiertos de PVC, no ha resultado en una lixiviación
significativa del DEHP.
Interacción de la droga: Cuando se
administran dosis escaladas de Paclitaxel (110-200 mg/m²) y de
Cisplatino (50 ó 75 mg/m²) en infusiones secuenciales, se constata
que la mielosupresión es más profunda cuando se administra luego
de haberse suministrado Cisplatino, que en el orden inverso (es decir
Paclitaxel antes que Cisplatino).
Los datos farmacocinéticos en estos
pacientes evidenciaron un descenso en el clearance de Paclitaxel de
alrededor del 33% cuando Paclitaxel fue administrado luego de la
dosis de Cisplatino.
Según informes científicos, los niveles
plasmáticos correspondientes a doxorubicina (y su metabolito activo,
doxorubicinol) pueden verse incrementados cuando Paclitaxel y doxo-
rubicina son administrados en forma combinada.
Hematología: No
debería recurrirse a una terapia con Paclitaxel en aquellos pacientes
con recuentos (en la línea base) de neutrófilos inferiores a la cantidad
de 1.500 células /mm³. Durante el tratamiento con Paclitaxel, a fin
de poder comprobar la existencia de mielo- toxicidad, se recomienda la
realización de un monitoreo frecuente del recuento periférico de la
cantidad de células sanguíneas. Los pacientes no deberían volver a ser
tratados con ciclos posteriores de Paclitaxel hasta comprobar que el
recuento de neutrófilos recupera el nivel de> 1.500 células / mm³
mientras se observa que el nivel de plaquetas se recupera hasta alcanzar
las > 100.000 células / mm³. Se detectaron casos de neutropenia
severa (con un valor de < 500 células / mm³) durante 7 días o más
aún, durante un curso de terapia con Paclitaxel. En este caso, se
recomienda una reducción del 20% de la dosis para los posteriores
cursos de terapia.
Reacciones de Hipersensibilidad: No debería
tratarse con Paclitaxel inyectable a aquellos pacientes con
antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severa a los productos
que contienen Aceite de Castor polioxietilado.
Para evitar la
ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad aún más severas,
todos los pacientes tratados con Paclitaxel deberían ser premedicados
con corticoesteroides (por ejemplo, dexametasona), difenhidramina y
antagonistas H2 (tales como cimetidina o ranitidina). El surgimiento de
síntomas menores como, por ejemplo, ruborización, reacciones en la piel,
disnea, hipotensión o taquicardia, no requieren de la interrupción del
tratamiento. Sin embargo, aquellas reacciones más severas, tales como
hipotensión, que requiere su correspondiente tratamiento, o como la
disnea, que exige el uso de broncodilatadores, angioedema o urticaria
generalizada, implican una inmediata discontinuación de Paclitaxel, así
como una terapia sintomática agresiva. Aquellos pacientes que han
desarrollado severas reacciones de hiper- sensibilidad no deberían
someterse a un tratamiento con Paclitaxel.
Cardiovasculares: Con
frecuencia se han observado hipotensión, bradicardia, e hipertensión
durante la administración de Paclitaxel. No obstante, en estos casos, no
resulta necesario recurrir a un tratamiento de estas reacciones. En
ocasiones, la administración de Paclitaxel a través de infusiones debe
interrumpirse o discontinuarse en virtud de la hipertensión inicial o
recurrente. Se recomienda un frecuente monitoreo de los signos vitales
del paciente, en especial durante la primera hora de infusión de
Paclitaxel, siguiéndose un procedimiento por demás cuidadoso. No se
requiere un continuo monitoreo cardíaco, salvo en los pacientes con
serias anormalidades de conducción (ver Advertencias).
Sistema
nervioso: Si bien resulta frecuente la ocurrencia de neuropatía
periférica, el desarrollo de la sintomatología más severa es inhabitual y
exige una reducción de la dosis de un 20%, en lo que respecta a los
posteriores cursos de tratamiento con Paclitaxel.
Hepáticas: Existen
evidencias que fundamentan el hecho que la toxicidad de Paclitaxel se
incrementa en aquellos pacientes con elevada cantidad de enzimas
hepáticas. Debe tenerse mucho cuidado al administrarse Paclitaxel en
aquellos pacientes con dificultades hepáticas moderadas o severas. Habrá
que considerar los ajustes en materia de dosificación que si bien no
está del todo aclarado, sería prudente disminuir un 50% la
dosificación en aquellos pacientes que presenten síntoma de disfunción
hepática.
Reacciones en el Sitio donde se aplica la
Inyección: Estas reacciones, incluyendo las secundarias a la
extravasación, son, por lo general, leves. Se mencionan eritema,
hiperestesia, decoloración de la piel e hinchazón en el sitio donde se
aplicó la inyección. Estas reacciones se han observado con mayor
frecuencia dentro de la infusión de 24 horas que, en el caso de la
infusión de 3 horas de duración. En muy pocas oportunidades se
reportaron casos de recurrencia de reacciones cutáneas en el sitio
donde se aplicó la inyección tras haberse administrado Paclitaxel en un
sitio diferente.
Se registraron escasos informes fundamentando la
existencia de episodios más severos, tales como flebitis, celulitis,
induración, exfoliación cutánea, necrosis y fibrosis, como parte de una
continua observación de la seguridad ofrecida por Paclitaxel. En
algunos casos, el inicio de la reacción en el sitio donde se aplicó la
inyección, se produjo durante una prolongada infusión o se vio demorado
por una semana o diez días.
A la fecha, se desconoce la existencia
de un tratamiento específico contra la extravasación. Dada la
posibilidad de extravasación, se aconseja monitorear el sitio donde se
aplica la infusión ante la posibilidad de una infiltración durante la
administración de la droga.
Advertencia: Paclitaxel
inyectable, debería ser administrado bajo estricta vigilancia por parte
de un profesional médico con experiencia en el uso de agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer. El manejo adecuado de aquellas
complicaciones que pudieran surgir, resulta posible sólo cuando se
dispone de un diagnóstico e instalaciones apropiadas de manera
inmediata. En el 2% de los pacientes que recibieron Paclitaxel
durante los estudios de investigación clínica, se registraron anafilaxis
y reacciones severas de hipersensibilidad, caracterizadas por disnea e
hipotensión que exigen tratamiento, angioedema y urticaria generalizada.
No obstante, al estar los pacientes premedicados se observaron
reacciones fatales. Todos los pacientes deberían ser tratados
preliminarmente con corticoides, difenhidramina y antagonistas H2.
Aquellos pacientes que llegaron a experimentar reacciones severas de
hipersensibilidad, a los efectos de Paclitaxel no deberían volver a
recibir esta droga. No debería emplearse la terapia con Paclitaxel en
el caso de aquellos pacientes con recuentos de neutrófilos basales
inferiores a 1.500 células /mm³. Para poder monitorear la ocurrencia
de una supresión de la médula ósea, fundamentalmente
neutropenia, que puede ser severa y llevar a una infección. Por lo
tanto, se recomienda efectuar recuentos habituales del número de células
en todos los pacientes que reciben este medicamento.
Reacciones secundarias y adversas
La frecuencia y severidad de los efectos adversos son, en general,
similares entre aquellos pacientes que recibieron Paclitaxel
inyectable para el tratamiento del carcinoma ovárico o mamario. La
frecuencia y severidad correspondientes a los efectos adversos en
relación con los carcinomas ováricos y mamarios tratados con Paclitaxel
aparecen descriptas a continuación.
Hematológicas: La supresión de
la médula ósea fue la principal toxicidad que determinó la dosis
limitante de Paclitaxel. La neutropenia, es decir la toxicidad
hematológica más importante, fue dosis y esquema-dependiente y fue
rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio
ovárico de Fase III, con una infusión de 3 horas, los recuentos de
neutrófilos declinaron por debajo de las 500 células / mm³, en 13% de
los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m², comparados con el 27%
observado en aquellos pacientes que recibieron una dosis de 175 mg/m²
(p=0,05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (< 500 células /
mm³) fue más frecuente al aplicarse la infusión de 24 horas que la de
3 horas; la duración de la infusión ejerció un impacto más fuerte sobre
la supresión que la dosis. La neutropenia no parecía aumentar con la
exposición acumulativa y no parecía ser ni más frecuente ni más severa
para los pacientes previamente tratados con terapia de radiación.
Los
casos de fiebre fueron bastante frecuentes (12% de todos aquellos
cursos de tratamiento). En 30% de los pacientes y en 9% de todos los
cursos, se percibieron episodios infecciosos; estos episodios fueron
fatales en 1% de los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y
peritonitis. Este mismo estudio en Fase III, se reportaron episodios
infecciosos en 19% de aquellos pacientes que ya habían recibido la
dosis de 136 ó 175 mg/m² por una infusión de3 horas. Las infecciones
del tracto urinario así como aquellas que afectan el tracto
respiratorio superior, fueron las complicaciones infecciosas que se
reportaron con mayor asiduidad.
Los casos de trombocitopenia no
fueron tan habituales y casi nunca severos (< 50.000 plaquetas / mm²)
20% de los pacientes evidenciaron una caída en el recuento de sus
plaquetas por debajo de las 100.000 células /mm³ al inicio de su peor
nadir. Entre los 81 pacientes, se reportaron episodios de hemorragia en
4% de todos los cursos de tratamiento y en alrededor del 14% de los
pacientes; sin embargo, los peores episodios hemorrágicos fueron
localizados y la frecuencia de estos eventos no guardó relación alguna
con la dosis de Paclitaxel y la frecuencia empleada en la
administración. En el estudio ovárico de Fase III, se reportaron
episodios hemorrágicos en 10% de los pacientes que recibieron dosis de
135 ó175 mg/m² por una infusión de 3 horas; ningún paciente tratado
con la infusión de 3 horas recibió las transfusiones de plaquetas.
Se
observó anemia (Hb < 11 g./dL) en 78% de todos los pacientes, siendo
severa (Hb< 8g./dL) en 16% de los casos. No se notó ninguna
relación coherente entre la dosis o cronograma de administración y la
frecuencia de la anemia. Entre todos los pacientes con una línea de base
normal de hemoglobina, el 69% se volvió anémico durante el transcurso
del estudio y sólo un 7% tuvo anemia severa. Se requirieron
transfusiones de eritrocitos en 25% de todos los pacientes y en 12% de
todos aquellos que presentaban niveles de línea de base normal de
hemoglobina.
Reacciones de hipersensibilidad: Todos los pacientes
fueron premedicados antes de la administración de la dosis de Paclitaxel
(ver Advertencias y Precauciones. Reacciones de Hipersensibilidad). La
frecuencia y severidad de la hipersensibilidad no se vieron afectadas
por la dosis de Paclitaxel y frecuencia empleada en su administración.
La infusión de 3 horas no estaba asociada con un mayor aumento de la
hipersensibilidad, cuando se las comparó luego de aplicarse la infusión
de 24 horas.
Se observaron reacciones de hipersensibilidad en 20% de
todos los casos y en 41% de todos los pacientes. Estas reacciones
resultaron ser severas en menos del 2% de los pacientes y en el 1% de
los cursos de tratamiento. No se registró ninguna reacción severa con
posterioridad al curso III, mientras que los síntomas severos se
produjeron, en general, dentro de la primera hora de la infusión de
Paclitaxel. Durante estas reacciones severas, los síntomas más
frecuentes fueron, disnea, ruborización, dolor de pecho, y taquicardia.
Las
menores reacciones de hipersensibilidad, consistieron fundamentalmente,
en: ruborización (28%), erupciones (12%), hipotensión (4%), disnea
(2%), taquicardia (2%) e hipertensión (1%). La frecuencia de las
reacciones de hipersensibilidad permaneció siendo relativamente estable
durante el período de tratamiento entero.
Se recibieron pocos
informes avalando la ocurrencia de escalofríos y dolores de espalda
vinculados con las reacciones de hipersensibilidad, como parte de una
continua observación de la seguridad de Paclitaxel.
Cardiovasculares:
Durante las primeras 3 horas de la infusión, se observó hipotensión en
el 12% de todos los pacientes, y en 3% de todos los cursos
administrados. Se produjo bradicardia, durante las primeras 3 horas de
infusión, en el 3% de todos los pacientes y en 1% de todos los cursos.
En el estudio ovárico de Fase III, ni la dosis de Paclitaxel, ni el
cronograma empleado en su administración, afectaron las frecuencias de
la hipotensión y bradicardia. Estos cambios en los signos vitales no
llegaron a provocar ningún síntoma ni requirieron ninguna terapia
específica ni discontinuación de tratamiento. Por lo tanto, las
frecuencias de hipotensión y bradicardia no se vieron influenciadas por
la terapia previa con antraciclina.
Significativos efectos
cardiovasculares posiblemente relacionados con Paclitaxel ocurrieron en
alrededor del 1% de los pacientes. Estas reacciones incluían síncope,
anormalidades rítmicas, hipertensión o diversas trombosis. Uno de los
pacientes con síncope, tratado con Paclitaxel con una dosis de 175
mg/m², durante el término de 24 horas, evidenció una hipotensión
progresiva y murió.
Las anormalidades en los resultados registrados
por el ECG (electrocardiograma) fueron comunes en los pacientes
situados en la línea de base. Las anormalidades del ECG, durante el
desarrollo del estudio, por lo general no resultan en síntomas, no
fueron dosis-limitantes y no exigieron ninguna intervención. Las
anormalidades del ECG se notaron en el 23% de los pacientes analizados.
Entre aquellos pacientes con un ECG normal, antes del ingreso al
estudio en cuestión, 14% de los pacientes desarrolló un registro normal
mientras participaba del estudio. Las modificaciones de los resultados
del ECG, que se reportaron con mayor asiduidad, fueron las anormalidades
de la repolarización no específica, bradicardia y taquicardia del seno y
latidos prematuros. Entre aquellos pacientes con un ECG normal en la
línea de base, la terapia previa con antraciclinas no logró influenciar
la frecuencia de las anormalidades de los resultados registrados.
Raramente
se reportaron casos de infarto del miocardio. En aquellos pacientes que
se habían sometido a otra quimioterapia, en especial antraciclinas, se
reportaron transtornos congestivos cardíacos (Ver Precauciones.
Interacciones de la Droga).
Como parte de la observación continua
del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel se registraron muy pocos
informes de fibrilación auricular y taquicardia supraventricular.
Respiratorias:
Como parte de la observación continua del grado de seguridad ofrecido
por Paclitaxel, se registraron muy pocos informes de neumonía
intersticial, fibrosis de pulmones y embolia pulmonar.
Neurológicas:
La frecuencia y severidad de las manifestaciones neurológicas
fueron dosis-dependientes, pero no se vieron influenciadas por el tiempo
de duración de la infusión aplicada. Se observó neuropatía periférica
en 60% de todos los pacientes (3% severa) y en52% (2% severa) de los
pacientes sin neuropatía preexistente.
La frecuencia correspondiente a
la neuropatía periférica aumentó con la dosis acumulativa. Los síntomas
neurológicos fueron observados en 27% de los pacientes luego del
primer curso de tratamiento, y en 34-51%, desde el curso II al “10”.
La
neuropatía periférica fue la causa por la cual se discontinuó
Paclitaxel en el 1% de los pacientes. Transcurridos varios meses de
discontinuación de Paclitaxel, los síntomas sen- soriales mejoraron o
se resolvieron. La incidencia de síntomas neurológicos no aumentó en el
subconjunto de pacientes previamente tratados con Cisplatino. Las
neuropatías preexistentes provenientes de terapias anteriores no
constituyen una contraindicación para la terapia con Paclitaxel.
Aparte
de la neuropatía periférica, varios eventos neurológicos, luego de la
administración de Paclitaxel, se produjeron muy raramente; síncope,
ataxia y neuroencefalopatía. Se han recibido muy pocos informes respecto
de neuropatía autónoma que resultó en un íleo paralítico, como
consecuencia de la continua observación del grado de seguridad ofrecido
por Paclitaxel. Asimismo, se reportaron casos de trastornos en el
nervio óptico o demás dificultades de naturaleza visual, en especial
en aquellos pacientes que habían recibido dosis más elevadas que las que
se suele recomendar. En general, estos efectos han sido reversibles. No
obstante, muy pocos informes se ocuparon de destacar la presencia de
potenciales visuales anormales en pacientes. Esto sugiere que se produce
un persistente daño del nervio óptico.
Artralgia. Mialgia: No se
observó ninguna relación coherente entre la dosis y cronograma de
administración de Paclitaxel y la frecuencia y grado de severidad de
artralgia /mialgia. El 60% de todos los pacientes tratados
experimentaron artralgia /mialgia; 8% evidenciaron síntomas severos. Los
síntomas fueron, por lo general, transitorios y tuvieron lugar de dos a
tres días después de la administración de Paclitaxel. La frecuencia y
grado de severidad de los síntomas musculoesqueléticos percibidos
permanecieron invariables a lo largo de todo el período de
tratamiento.
Hepáticas: No se observó ninguna relación
coherente entre las anormalidades del funcionamiento hepático y la
dosis, o frecuencia de administración en sí, de Paclitaxel. Entre los
pacientes que presentaban un valor de línea de base normal para las
funciones hepáticas,5, 22 y 19% evidenciaron elevaciones de la
bilirrubina, fosfatasa y AST (SGOT), respectivamente. La exposición
prologada a Paclitaxel inyectable no estaba asociada con la toxicidad
hepática acumulativa.
Como consecuencia de la continua
observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se
recibieron muy pocos informes, avalando la posibilidad de necrosis
hepática y de encefalopatía hepática que provocaban un desenlace fatal.
Gastrointestinales
(GI): Náuseas, vómitos, diarrea y mucositis fueron reportadas en
alrededor del 52%, 38% y 31% de todos los pacientes, respectivamente.
Estas manifestaciones fueron generalmente leves a moderadas. La
mucositis fue cronograma-dependiente y se produjeron con mayor
frecuencia en la infusión de 24 horas que en aquélla de 3 horas de
duración. Como consecuencia de la continua observación del grado
de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se recibieron muy pocos
informes de obstrucción intestinal, perforación intestinal,
pancreatitis, colitis isquémica y deshidratación. No obstante la
co-administración de G-CSF, en muy pocas oportunidades se presentaron
informes avalando la enterocolitis neutropénica (tifilitis), en el caso
de aquellos pacientes que fueron tratados tanto sólo a base de
Paclitaxel, como en combinación con otros agentes quimioterapéuticos.
Otros
Efectos Adversos Clínicos: Se observó alopecia en el 87% de los
pacientes. Se percibieron cambios cutáneos temporarios, producto de las
reacciones de hipersensibilidad por la administración de Paclitaxel. Por
el contrario, no llegó a advertirse ninguna otra clase de toxicidad
cutánea. Fueron escasos los cambios que se notaron en las uñas (cambios
en la pigmentación o decoloración en la capa de la uña – solo 2%). Se
reportó edema en 21% de todos los pacientes (17% de aquéllos sin edema
registrado en los valores de la línea de base); sólo un 1% evidenció
edema severo, y ninguno de estos pacientes debió experimentar una
discontinuación del tratamiento. Fundamentalmente, el edema resultó ser
focal y estar relacionado con la enfermedad padecida. Se observó edema
en 5% de todos los cursos para aquellos pacientes con línea de base
normal, y no aumentó dicho porcentaje, con el paso del tiempo, a medida
que iba efectuándose el estudio. Como consecuencia de la
continua observación del grado de seguridad ofrecido por Paclitaxel, se
recibieron muy pocos informes de anormalidades cutáneas relacionados con
el tema de la radiación. De la misma manera, muy pocos informes de
neumonitis, producto de radiación, se recibieron en el caso de los
pacientes sometidos a una radioterapia concurrente.
Exposición
Accidental al Producto: Por inhalación accidental del producto, se
reportaron casos de disnea, dolor de pecho, ardor en los ojos, dolor de
garganta y náusea. Luego de una exposición tópica, se detectaron, ardor y
enrojecimiento.
Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad
Dificultades en materia de Fertilidad: No se ha estudiado
el potencial carcinogénico ofrecido por Paclitaxel. Se ha demostrado
que Paclitaxel ha resultado ser mutagénico en los sistemas de tests
mamarios in vitro (se observaron aberraciones cromosómicas en
linfocitos humanos), e in vivo (en los tests del micronúcleo en
ratones); sin embargo, este producto no induce mutagenicidad en el test
de Ames y en el ensayo de la mutación del gen CHO /HGPRT. Una vez
administrado en una dosis de 1 mg/kg (es decir, 6 mg/m²) por vía
intravenosa, Paclitaxel produjo una baja fertilidad y toxicidad fetal
en las ratas. De la misma manera, Paclitaxel demostró ser un compuesto
tóxico maternal y embriotóxico en aquellos conejos que recibieron la
droga en una dosis de 3 mg/kg (es decir 33 mg/m²) por vía intravenosa,
durante la organogénesis (ver Advertencias).
Mujeres en etapa de lactancia:
Se desconoce si la droga es excretada a través de la leche materna.
Debido a que son muchas las drogas excretadas en la leche materna, y
debido al potencial que puedan surgir reacciones adversas durante la
etapa de lactancia, se recomienda discontinuar el amamantamiento
mientras la paciente está en tratamiento bajo una terapia con
Paclitaxel.
Uso pediátrico: No se ha establecido en pacientes pediátricos el grado de seguridad y efectividad ofrecido por Paclitaxel.
Dosis y vía de administración
Dosis según prescripción médica.
Nota aclaratoria: No se
recomienda el contacto del concentrado no diluído con el equipo de PVC o
con aquellos dispositivos que suelen utilizarse para preparar
soluciones para infusiones. Para disminuir la posibilidad que el
paciente quedare expuesto al contacto con el plástico del DEHP (es
decir, el di-(2-etil-hexil)-Ftalato), que puede ser lixiviado a partir
de las bolsas o “sets” de infusiones hechos con PVC, las soluciones
diluídas de Paclitaxel deberían quedar almacenadas en botellas de
vidrio, o polipropileno, o en bolsas plásticas (es decir, de
polipropileno o poliolefina). Este producto debería ser administrado a
través de “sets” recubiertos de polietileno.
Todos los pacientes
deberían ser premedicados con anterioridad a la administración de
Paclitaxel, a fin de impedir la ocurrencia de severas reacciones de
hipersensibilidad. Dicha premedicación podría consistir en dexametasona,
administrada en la cantidad de 20 mg, por vía oral (PO), administrada
aproximadamente de 12 a 6 horas antes de suministrarse
Paclitaxel, difenhidramina (o su equivalente) con una administración de
ranitidina 150 mg, por vía intravenosa, de 30 a 60 minutos antes de
suministrarse Paclitaxel. En el caso de aquellos pacientes con carcinoma
ovárico, se ha empleado Paclitaxel en diversas dosis y según
diferentes cronogramas de administración. No obstante, el régimen óptimo
no ha quedado establecido aún.
Tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer ovárico:
Se recomienda administrar Paclitaxel en una dosis de 135 mg/m² ó
175 mg/m², administrada por vía intravenosa en un período de 3 horas
seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m² con un intervalo de 3
semanas.
Tratamiento de segunda línea del carcinoma de ovario y mama:
Se recomienda administrar Paclitaxel en una dosis de 135 mg/m² ó
175 mg/m², administrada por vía intravenosa en un período de 3 horas
con un intervalo de 3 semanas entre cada sesión.
Luego de la primera sesión las dosis de Paclitaxel deben ser ajustadas de acuerdo a la tolerancia de cada paciente.
Paclitaxel
no debe administrarse nuevamente hasta que el recuento de neutrófilos
supere los 1500 x mm³ y el número de plaquetas supere las 100.000 x
mm³.
En aquellos pacientes que presenten indicios de neutropenia
severa (< 500/mm³) (después de los 7 días de la aplicación), o
indicios de una neuropatía periférica severa, las dosis deben reducirse
en un 20% o más en las sesiones siguientes. Los cursos de
administración de Paclitaxel no deberían reiterarse hasta que el
recuento de neutrófilos alcance por lo menos1.500 células /mm³, mientras
que el valor correspondiente al recuento de plaquetas sea de, al menos,
100.000 células /mm³. La incidencia de la neurotoxicidad y la
severidad de la neutropenia aumentan con la dosis.
Precauciones en materia de preparación y administración:
Paclitaxel es una droga anticancerígena citotóxica y, en tal sentido,
tal como sucede con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe
tenerse mucho cuidado cuando se manipula Paclitaxel.
Se recomienda
el uso de guantes. Si la solución que contiene Paclitaxel entrare en
contacto con la piel, lave la piel inmediatamente con abundante
cantidad de agua y jabón. Con posterioridad a la exposición tópica, se
observaron efectos adversos, tales como acantestesia, ardor y
enrojecimiento. Si Paclitaxel entrare en contacto con la membrana
mucosa, debería lavarse la membrana con abundante cantidad de agua.
Luego de la inhalación del producto, se reportaron casos de disnea,
dolor de pecho, ardor de ojos, dolor de garganta y náuseas.
Dada la
posibilidad de extravasación, se aconseja monitorear el sitio donde se
aplica la infusión, ante la posibilidad de una infiltración durante la
administración de la droga (Ver PRECAUCIO- NES: Reacciones en el sitio
donde se aplica la Inyección).
Preparación para la administración intravenosa:
Paclitaxel debe ser diluído con anterioridad a la infusión. Paclitaxel
debería ser diluído en una inyección con Cloruro de Sodio al 0,9%, ó
Dextrosa al 5%, o Cloruro de Sodio 0,9 % y Dextrosa 5%, o Dextrosa 5%
en solución Ringer, a una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/mL.
Estas
soluciones permanecen física y químicamente estables durante 27
horas, si son conservadas a una temperatura ambiente y protegidas de
la luz. Los productos correspondien- tes a estas drogas parenterales
deberían inspeccionarse visualmente para verificar la presencia de
partículas extrañaas o de decoloración, antes de la administración,
siempre que el envase y la solución así lo permitan.
Al prepararlas,
las soluciones pueden indicar enturbiamiento atribuíble al vehículo de
la formulación. No se notó ninguna pérdida significativa, con
posterioridad a aplicación simulada de la solución por vía intravenosa,
con un tubo por un filtro “en línea” (de 0,22 micrones).
Los datos
recolectados ante la presencia del plástico del DEHP (es decir, el
di-(2-etil-hexil)-Fta- lato), indican que los niveles aumentan con el
paso del tiempo y con la concentración cuando las soluciones son
preparadas en envases de PVC. En consecuencia, el uso de envases de PVC y
de “sets” de administración de PVC, no resultan recomendables. En tal
sentido, las soluciones de Paclitaxel deberían ser preparadas y
almacenadas en frascos de vidrio, o en recipientes de polipropileno o
poliolefina. Por lo tanto, solo sets de administración que no sean de
PVC, como líneas de polietileno, deben usarse.
Paclitaxel debe
ser administrado a través de un filtro “en línea”, con una membrana
microporosa no mayor a los 0,22 micrones. La utilización de elementos
para filtros, que poseen ya incorporados tubos de entrada y salida,
recubiertos de PVC, no ha resultado en una lixiviación significativa del
DEHP.
Advertencias: Todos los pacientes deberían ser tratados
preliminarmente con corticosteroides, difenhidramina y antagonistas H2.
Aquellos pacientes que llegaron a experimentar reacciones severas de
hipersensibilidad a los efectos de Paclitaxel, no deberían volver a ser
administrados con esta droga a modo de estudio.
No debería emplearse
la terapia de Paclitaxel en el caso de aquellos pacientes con recuentos
(en la línea de base) de neutrófilos inferiores a la cantidad de 1.500
células/mm³. Durante el tratamiento deberá realizarse un monitoreo
frecuente del recuento de la cantidad de células sanguíneas. Los
pacientes no deberían volver a ser tratados con ciclos posteriores
hasta comprobar que el recuento de neutrófilos recupera el nivel de
> 1.500 células /mm³, mientras se observa que el nivel de plaquetas
se recupera hasta alcanzar las > 100.000 células/mm³. Se detectaron
severas anormalidades en < 1% de los pacientes que recibieron
Paclitaxel hasta requerirse, en algunos casos, la introducción de un
marcapasos. En este caso, de ocurrir con pacientes que recibieron
Paclitaxel mediante infusión, debería administrarse la terapia
adecuada y hacerse un monitoreo permanente, cuando se suministran las
posteriores dosis. Al ser administrado a embarazadas, puede causar daño
fetal.
Este medicamento demostró ser embrio y feto-tóxico, tanto en
ratas como conejos, disminuyendo la fertilidad en ratas. Según los
estudios realizados, la administración de Paclitaxel resultó en abortos,
en un descenso en la cantidad de implantes y en el número de fetos
vivos, y aumentó la resorción y la cantidad de muertes embrio-fetales.
No se produjeron significativas alteraciones externas, esqueléticas o en
el tejido suave. No se realizaron estudios en embarazadas.
Si
Paclitaxel es administrado durante el embarazo, o si la paciente tomare
conocimiento que está embarazada, mientras está en pleno tratamiento
con esta droga, la paciente debería recibir la información acerca del
riesgo potencial que ofrece este medicamento.
Aquellas mujeres
tendientes a embarazarse con suma facilidad, deberían saber que no deben
quedar embarazadas mientras son administradas con este producto.
Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental
No existe ningún antídoto conocido para el tratamiento de la sobredosis de Paclitaxel. Las complicaciones primarias como consecuencia de una sobredosis de Paclitaxel, consistirían en la supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis.
Presentaciones
Frascos ampolla por 5 ml (30 mg), 16,7 ml (100 mg), 25 ml (150 mg) y 50 ml (300 mg).
Recomendaciones sobre almacenamiento
Debe almacenarse en lugar seco entre 2 y 8°C siendo de esta forma estable hasta la fecha indicada en el envase. El congelamiento no afecta adversamente el producto. Después de diluido el producto es estable por 27 horas a temperatura inferior a 25ºC y en condiciones de iluminación normal de una habitación. Al momento de refrigerarse, los componentes del frasco de Paclitaxel pueden precipitarse, pero volverán a disolverse fácilmente, sin necesidad de agitar nada, cuando el frasco alcance la temperatura ambiente. La calidad del producto no se ve afectada de ninguna manera bajo estas circunstancias. No utilice el frasco conteniendo la solución si nota que ésta adquiere una tonalidad turbia o si observa un precipitado insoluble.
Leyendas de protección
Este medicamento debe ser utilizado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede ser repetido sin nueva receta médica. Mantener fuera del alcance de los niños.
Laboratorio y dirección
Especialidad medicinal autorizada por el Ministerio de Salud
Certificado Nº 49765
Elaborado por Laboratorios IMA S.A.I.C.
Palpa 2862, C1426DPB República Argentina
Registro sanitario
Paclitaxel 30 mg: II-49793/2018
Paclitaxel 300 mg: II-49845/2018
Paclitaxel 100 mg: II-50657/2019
Paclitaxel 150 mg: II-50284/2018
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