Ramiza Polvo liofilizado

 Acción Terapéutica: Antineoplásico

Forma Farmacéutica: Polvo liofilizado

Laboratorio: Iclos

Distribuido por: Megalabs (Roemmers)

Forma farmacéutica y formulación

RAMIZA^® 25
Cada vial contiene:
Bendamustina clorhidrato 25 mg
Vehículo c.s.

RAMIZA^® 100
Cada vial contiene:
Bendamustina clorhidrato 100 mg
Vehículo c.s.

Descripción

Acción terapéutica: Agente antineoplásico.

Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de primera línea de leucemia linfocítica crónica (estadio de Binet B o C) en pacientes para los que no es apropiada una quimioterapia combinada con fludarabina. Monoterapia en linfomas indolentes no Hodgkin en pacientes con progresión durante o en un lapso de 6 meses después del tratamiento con rituximab o un régimen conteniendo rituximab. Tratamiento de primera línea en mieloma múltiple (estadío II de Durie-Salmon con progresión o estadío III) en combinación con prednisona, en pacientes mayores de 65 años que no son apropiados para un trasplante autólogo de células madre y que presentan una neuropatía clínica al momento del diagnóstico, excluyendo la utilización de un tratamiento conteniendo talidomida o bortezomib.

Farmacocinética y farmacodinamia

Propiedades farmacodinámicas: El clorhidrato de bendamustina es un agente antineoplásico alquilante con actividad exclusiva. La acción antineoplásica y citotóxica del clorhidrato de bendamustina se basa esencialmente en una unión cruzada de las cadenas únicas y dobles del ADN por alquilación. Como resultado, se alteran las funciones de la matriz de ADN y los mecanismos de síntesis y reparación del ADN. La acción antineoplásica de clorhidrato de bendamustina se pudo comprobar en varios estudios in vitro en distintas líneas tumorales humanas (carcinoma de mama, carcinoma de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas, carcinoma de ovario y distintas leucemias), así como en distintos modelos tumorales experimentales in vivo de ratón, rata y ser humano (melanoma, carcinoma de mama, sarcoma, linfoma, leucemia y carcinoma de pulmón de células pequeñas).
El clorhidrato de bendamustina mostró un perfil de actividad en líneas de células tumorales humanas diferentes a las de otros agentes alquilantes. El principio activo reveló una resistencia cruzada nula o muy baja en líneas celulares tumorales humanas con distintos mecanismos de resistencia, al menos en parte debido a una interacción de ADN comparativamente persistente. Más allá de ello, se pudo comprobar en estudios clínicos que no hay una resistencia cruzada completa entre bendamustina y antraciclinas, agentes alquilantes o rituximab. Sin embargo, el número de pacientes evaluados es pequeño.
Propiedades farmacocinéticas:
Distribución: El tiempo de vida media de eliminación terminal t1/2ß después de una infusión i.v. de 30 minutos de 120 mg/m² de superficie corporal en 12 pacientes fue de 28,2 minutos. Después de una infusión i.v. de 30 minutos, el volumen de distribución central fue de 19,3 l. En condiciones de estado estacionario después de una inyección de bolo i. v., el volumen de distribución fue de 15,8 - 20,5 l. Más del 95% de la sustancia está unida a proteínas plasmáticas (principalmente albúmina).
Biotransformación: Una de las principales vías de eliminación de bendamustina es la hidrólisis a monohidroxi- bendamustina y dihidroxi-bendamustina. En la formación de N-desmetil-bendamustina y gamma- hidroxibendamustina por metabolismo hepático, está implicada la isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP). Otra ruta importante del metabolismo de la bendamustina implica conjugación con glutatión. La bendamustina no inhibe in vitro a CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 y CYP 3A4.
Eliminación: La media del aclaramiento total después de una infusión i.v. de 30 minutos de 120 mg/m² de superficie corporal en 12 pacientes fue de 639,4 ml/min. Aproximadamente el 20% de la dosis administrada se halló en la orina dentro de las 24 horas. Las cantidades excretadas por medio de la orina, resultó el siguiente orden: monohidroxi-bendamustina > bendamustina > dihidroxi-bendamustina > metabolito oxidado > N-desmetil-bendamustina. A través de la bilis, se eliminan principalmente metabolitos polares.
Insuficiencia hepática: En pacientes con 30 - 70% de afección tumoral del hígado e insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl), la farmacocinética no estaba alterada. Respecto de Cmáx, tmáx, AUC, t1/2ß, volumen de distribución y aclaramiento, no se observó una diferencia significativa en pacientes con función hepática y renal normal. AUC y el aclaramiento corporal total son inversamente proporcionales a la bilirrubina sérica.
Insuficiencia renal: En pacientes con un aclaramiento de creatinina de > 10 ml/min, incluyendo pacientes dependientes de diálisis, no se mostró diferencia significativa respecto de Cmáx, tmáx, AUC, t1/2ß, volumen de distribución y aclaramiento con pacientes con función hepática y renal normal.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los otros componentes. Durante el período de lactancia, trastorno grave de la función hepática (bilirrubina sérica > 3,0 mg/dl), ictericia, supresión grave de la médula ósea y alteraciones severas del hemograma (disminución de los valores de leucocitos y/o plaquetas a < 3.000/µl o < 75.000/µl respectivamente). Intervenciones quirúrgicas mayores dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento, infecciones, en especial acompañadas de leucocitopenia, vacunación contra la fiebre amarilla.

Precauciones generales

Los pacientes tratados con bendamustina clorhidrato pueden experimentar mielosupresión. En caso de mielosupresión relacionada con el tratamiento, se vigilará el hemograma (leucocitos, plaquetas, hemoglobina y neutrófilos) al menos una vez a la semana. Antes de iniciar el siguiente ciclo de tratamiento, se recomienda que el paciente presente la cifras siguientes: Recuento de leucocitos > 4.000/µl o recuento de plaquetas > 100.000/µl. Se han producido infecciones graves y mortales con bendamustina clorhidrato, incluyendo infecciones oportunistas como neumonía por Pneuomocystis jirovecii (NPJ), virus varicela zoster (VVZ) y citamegalovirus (CMV).
Los pacientes que presentan neutropenia o linfopenia tras el tratamiento con bendamustina clorhidrato son más susceptibles a las infecciones. A lo largo del tratamiento, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas respiratorios. Se debe advertir a los pacientes que comuniquen lo antes posible nuevos signos de infección, incluso fiebre o síntomas respiratorios. Se ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos después de recibir bendamustina clorhidrato. En algunos casos se produjo un fallo hepático agudo o la muerte.
Antes de iniciar el tratamiento con bendamustina clorhidrato se debe determinar si los pacientes padecen infección por VHB. Se debe consultar a expertos en enfermedades hepáticas y tratamiento de la hepatitis B antes de iniciar el tratamiento en pacientes con un resultado positivo en el test para hepatitis B (incluyendo aquellos con la enfermedad activa) y en pacientes que dieron positivo en el test para infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores del VHB que requieran tratamiento con bendamustina hidrocloruro deben ser vigilados estrechamente para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB durante el tratamiento y durante varios meses después de la finalización del tratamiento. Se han notificado algunas reacciones cutáneas. Estas reacciones incluyen erupciones cutáneas, reacciones cutáneas tóxicas y exantema bulloso.
Se han notificado casos de Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y Necrolisis Epidérmica Tóxica (NET), algunos mortales, con el uso de bendamustina. Al combinar bendamustina con otros agentes antineoplásicos se produjeron algunos acontecimientos, por lo que la relación es dudosa. Cuando se producen reacciones cutáneas, pueden ser progresivas y aumentar de intensidad si se mantiene el tratamiento. Si las reacciones cutáneas son progresivas, se suspenderá la administración de bendamustina con carácter transitorio o definitivo. Si se sospecha que existe una relación entra las reacciones cutáneas graves y bendamustina clorhidrato, se suspenderá el tratamiento.
Durante el tratamiento con bendamustina clorhidrato se monitorizará estrechamente la concentración sanguínea de potasio y se administrarán suplementos de potasio si éste baja de 3,5 mEq/l, y se realizarán ECG. Se puede administrar un antiemético para el tratamiento sintomático de las náuseas y los vómitos. En pacientes de ensayos clínicos se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) asociados al tratamiento con bendamustina. Este trastorno suele empezar en las 48 horas siguientes a la primera administración de bendamustina y, si no se actúa, puede producir una insuficiencia renal y la muerte. Antes de iniciar el tratamiento se deben considerar medidas preventivas como mantener una adecuada hidratación, vigilar estrechamente los parámetros de bioquímica sanguínea, sobre todo las concentraciones de potasio y ácido úrico, y el uso de agentes hipouricémicos (alopurinol y rasburicasa). Se han comunicado unos pocos casos de Síndrome de Stevens-Johnson y Necrolisis Epidérmica Tóxica cuando bendamustina y alopurinol se administraron de forma concomitante.
Las reacciones a la perfusión de bendamustina han sido frecuentes en los ensayos clínicos. Los síntomas suelen ser leves e incluyen fiebre, escalofríos, prurito y erupciones cutáneas. En casos excepcionales se han producido reacciones anafilácticas y anafilactoides graves. Después del primer ciclo de tratamiento, se debe preguntar a los pacientes por los síntomas indicativos de reacciones a la perfusión. En los pacientes que hayan experimentado previamente reacciones a la perfusión y que vayan a recibir más ciclos, se debe considerar adoptar medidas de prevención para prevenir las reacciones graves, como la administración de antihistamínicos, antipiréticos y corticosteroides. Los pacientes que experimentaron reacciones alérgicas de grado 3 o peores normalmente no se les volvió a aplicar el tratamiento.

Restricciones en el embarazo y la lactancia

Embarazo: No hay datos suficientes para el uso de RAMIZA^® en embarazadas. En estudios no clínicos, el clorhidrato de bendamustina era letal en embriones y fetos, teratógeno y genotóxico. RAMIZA^® no puede usarse durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario. La madre debe ser informada acerca del posible riesgo para el feto. Si es indispensable un tratamiento con RAMIZA^®, o si aparece un embarazo durante el tratamiento, la paciente deberá ser informada acerca de los riesgos para el niño por nacer y controlada estrictamente. También se debe considerar la posibilidad de un asesoramiento genético.
Lactancia: Como no se sabe si la bendamustina pasa a la leche materna, RAMIZA^® está contraindicado en la lactancia (ver Contraindicaciones). Durante el tratamiento con RAMIZA^®, no se debe amamantar.

Reacciones secundarias y adversas

Los efectos colaterales más frecuentes del clorhidrato de bendamustina son efectos colaterales hematológicos (leucopenia, trombopenia), toxicidad dermatológica (reacciones alérgicas), síntomas constitucionales (fiebre) y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos).

Interacciones medicamentosas y de otro género

En caso de aplicar RAMIZA^® en combinación con agentes mielosupresores, se puede potenciar la acción de RAMIZA^® y/o de los medicamentos administrados simultáneamente sobre la médula ósea. Cualquier tratamiento que reduzca el estado funcional del paciente o afecte la función de la médula ósea puede aumentar la toxicidad de RAMIZA^®. La combinación de RAMIZA^® con ciclosporina o tacrolimus puede llevar a una excesiva inmunosupresión con el riesgo de una linfoproliferación.
Los citostáticos pueden reducir la formación de anticuerpos después de una vacunación con una vacuna de virus vivos y aumentar el riesgo de infección, lo cual puede llevar a la muerte. El riesgo es elevado en pacientes que ya están inmunocomprometidos por su enfermedad de base. La isoenzima 1A2 del citocromo P450 (CYP) está implicada en el metabolismo de la bendamustina (ver Propiedades farmacocinéticas). Por ello, pueden aparecer potenciales interacciones con inhibidores de CYP1A2 como, por ejemplo, fluvoxamina, ciprofloxacina, aciclovir y cimetidina.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio

No se han reportado.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad

Bendamustina fue carcinogénica en ratones. Bendamustina es mutagénica y clastogénica. Se ha reportado espermatogénesis deteriorada, azoospermia y aplasia germinal total en pacientes varones tratados con agentes alquilantes, especialmente en combinación con otros medicamentos. En algunos casos la espermatogénesis puede volver en pacientes en remisión, pero esto puede ocurrir sólo varios años después de que la quimioterapia intensiva ha sido descontinuada. Los pacientes deben ser advertidos del riesgo potencial de su capacidad reproductiva. Se aconseja a los hombres que reciben tratamiento con bendamustina, no concebir un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después. Antes de iniciar el tratamiento, busque asesoramiento sobre el almacenamiento de esperma debido a la posibilidad de infertilidad permanente

Dosis y vía de administración

Monoterapia en caso de leucemia linfocítica crónica: Clorhidrato de bendamustina 100 mg/m² de superficie corporal en los días 1 y 2; cada 4 semanas hasta 6 veces.
Monoterapia en caso de linfomas indolentes no Hodgkin, que no responden a rituximab: Clorhidrato de bendamustina 120 mg/m² de superficie corporal en los días 1 y 2; cada 3 semanas por lo menos 6 veces.
Mieloma múltiple: Clorhidrato de bendamustina 120 - 150 mg/m² de superficie corporal en los días 1 y 2; 60 mg/m² de superficie corporal de prednisona i.v. u oral los días 1 a 4; cada 4 semanas por lo menos 3 veces.
Insuficiencia hepática: En base a los datos farmacocinéticos, no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina sérica < 1,2 mg/dl). En pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina sérica 1,2 - 3,0 mg/dl), se recomienda una reducción de la dosis en un 30%. No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave (valores séricos de bilirrubina > 3,0 mg/dl).
Insuficiencia renal: En base a los datos farmacocinéticos, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de > 10 ml/min. La experiencia en pacientes con una insuficiencia renal grave es limitada.
Vía de administración: Para infusión intravenosa durante 30 - 60 minutos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

Después de una única administración de una infusión de 30 minutos de RAMIZA^® cada 3 semanas, la dosis máxima tolerable (MTD) era de 280 mg/m². Se produjeron eventos cardíacos con grado de CTC 2, que correspondían a alteraciones isquémicas del ECG y que se consideraron limitativos de las dosis. En un estudio posterior con una infusión de 30 minutos de RAMIZA^® en los días 1 y 2 cada 3 semanas, la MTD era de 180 mg/m².
La toxicidad limitante de la dosis era trombocitopenia de grado 4. La toxicidad cardíaca no era limitante de la dosis en este esquema terapéutico.
Contramedidas:No hay un antídoto específico. Se pueden realizar trasplantes de médula ósea y transfusiones (plaquetas, eritrocitos concentrados) o se pueden administrar factores de crecimiento hematológicos como contramedidas eficaces para controlar los efectos secundarios hematológicos. El clorhidrato de bendamustina y sus metabolitos sólo se pueden dializar en pequeña escala. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano.

Presentaciones

RAMIZA^® 25: Caja por un vial.
RAMIZA^® 100: Caja por un vial.

Recomendaciones sobre almacenamiento

Almacenar por debajo de 30°C.

Leyendas de protección

Producto medicinal, manténgase fuera del alcance de los niños.

Laboratorio y dirección

Fabricado por: Mega Labs S.A.
Ruta 101, Km 23500 Zona Franca Parque de las Ciencias - Canelones, Uruguay.

Distribuido por: Terapéutica Boliviana S.A.
Doble vía a la Guardia Km 7 - Santa Cruz de la Sierra, Bolivia.

Registro sanitario

RAMIZA^® 25: II-67311/2018
RAMIZA^® 100: II-68427/2019